全碳四取代烯烴中烯烴C=C雙鍵兩側(cè)的四個(gè)取代基均為α-碳基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)在具有生物活性的天然產(chǎn)物及藥物分子中并不少見，如下圖中展示的Illudol、Cassiabudanol A等。四取代的烯基還可作為二肽的電子等排體用于研究環(huán)狀多肽分子的構(gòu)象，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域也具有重要的應(yīng)用。除此之外，這類結(jié)構(gòu)的材料還可表現(xiàn)出新穎獨(dú)特的物理及電子特性。受空間位阻的影響，四取代烯基并非嚴(yán)格意義的平面結(jié)構(gòu)，會(huì)發(fā)生一定程度的扭曲，人們已設(shè)計(jì)了一系列包含四取代烯烴核心骨架的螺旋烯，其具有螺旋手性，在液晶材料領(lǐng)域可發(fā)揮巨大的潛能；連續(xù)共軛的四取代烯烴還是良好的生色團(tuán)，通過巧妙地構(gòu)建機(jī)械互鎖結(jié)構(gòu)可用來設(shè)計(jì)分子開關(guān)，在光學(xué)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)中展現(xiàn)應(yīng)用價(jià)值。

▲包含全碳四取代烯基結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物分子（圖片來源：參考資料[1]）

既然這類烯烴可在諸多研究領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱，人們也曾試圖尋找簡(jiǎn)單高效的手段實(shí)現(xiàn)相關(guān)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。不過，烯烴C=C雙鍵兩側(cè)修飾四個(gè)α-碳基團(tuán)可導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)較為擁擠，很多位阻較大的反應(yīng)試劑接近反應(yīng)位點(diǎn)便已十分困難；即便形成了相應(yīng)的反應(yīng)過渡態(tài)，由于幾個(gè)基團(tuán)間存在不利的空間排斥作用，得到的產(chǎn)物可能在反應(yīng)條件下很不穩(wěn)定，極易發(fā)生異構(gòu)化，為選擇性構(gòu)建單一結(jié)構(gòu)的全碳四取代烯烴帶來挑戰(zhàn)。

迄今為止，炔烴的碳金屬化是最為行之有效的策略。這類方法從內(nèi)炔烴出發(fā)，與其他有機(jī)金屬試劑、鹵代烴或有機(jī)硼酸發(fā)生三組分反應(yīng)。烯烴的其中兩個(gè)取代基來自內(nèi)炔烴，另外兩個(gè)取代基則分別來自其他兩種反應(yīng)物。不同底物均來源廣泛、種類多樣，因此適當(dāng)改變底物修飾的取代基便能得到多種結(jié)構(gòu)的四取代全碳烯烴，靈活方便。但要想保證另外兩種反應(yīng)物可以區(qū)域選擇性與炔烴底物偶聯(lián)，得到單一結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，就需要內(nèi)炔烴的兩側(cè)空間位阻或電子特性存在一定的差異，否則很容易形成區(qū)域異構(gòu)體。此外，環(huán)狀炔烴種類有限，意味著碳金屬化過程在合成非環(huán)狀烯烴時(shí)具有較大的優(yōu)勢(shì)，但構(gòu)建環(huán)狀烯烴則較為雞肋。

▲炔烴碳金屬化合成全碳四取代烯烴（圖片來源：參考資料[2]）

最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)（University of Chicago）的董廣彬教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，借助氯代烯烴參與的Catellani反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列環(huán)狀及非環(huán)狀全碳四取代烯烴的高效構(gòu)建。反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性及底物適用性，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature旗下子刊Nature Chemistry上。

▲圖片來源：參考資料[1]

1997年，意大利帕爾瑪大學(xué)（Università di Parma）的Marta Catellani教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Pd催化劑與降冰片烯（NBE）組成的協(xié)同催化體系可用于簡(jiǎn)潔高效地合成多取代的芳香烴。反應(yīng)從碘代芳香烴出發(fā)，對(duì)Pd催化劑氧化加成后形成芳基鈀中間體，該物種進(jìn)一步插入NBE的C=C雙鍵，并在堿的輔助下發(fā)生鄰位C-H鍵活化，得到芳基降冰片基鈀雜環(huán)狀中間體（ANP），ANP進(jìn)一步與碘代烷烴氧化加成并還原消除便在碘代芳香烴的鄰位引入烷基取代基，如此往復(fù)還可在另一個(gè)鄰位引入相同的取代基，隨后發(fā)生β-C消除得到取代基修飾的芳基鈀中間體，該物種進(jìn)一步與烯烴發(fā)生Heck反應(yīng)便得到最終的產(chǎn)物。整個(gè)過程相當(dāng)于在碘代芳香烴的鄰位引入親電試劑，而在本位引入親核試劑，由此實(shí)現(xiàn)多取代芳香烴的構(gòu)建。

▲Catellani反應(yīng)可能的催化循環(huán)（圖片來源：參考資料[3]）

以上一系列串聯(lián)過程便稱為Catellani反應(yīng)，隨后底物的適用范圍得到了進(jìn)一步拓展，其他鹵代芳香烴（如溴代芳香烴）同樣可參與反應(yīng)，鹵代芳香烴的鄰位還修飾芳香基團(tuán)，并可通過控制反應(yīng)添加物料的順序?qū)崿F(xiàn)不同取代基修飾，得到的取代芳基鈀中間體除了可發(fā)生C-C鍵交叉偶聯(lián)，還可參與C-N、C-O鍵形成等過程。受此啟發(fā)，董廣彬教授團(tuán)隊(duì)設(shè)想以鹵代烯烴作為底物，在同樣催化體系的作用下通過鹵代烯烴烯基C-H鍵及C-X鍵的雙官能化完成全碳四取代烯烴的構(gòu)建，由于Catellani反應(yīng)每一個(gè)子反應(yīng)可依序進(jìn)行，即便烯烴兩側(cè)的空間位阻及電子特性差異不大，也不會(huì)影響反應(yīng)的區(qū)域選擇性，并且相比于環(huán)狀炔烴，環(huán)狀烯烴的種類更加豐富，底物的適用范圍可大大拓寬。

然而，芳香烴的芳香結(jié)構(gòu)與烯烴的C=C雙鍵反應(yīng)活性具有明顯的差異，這也便意味著實(shí)現(xiàn)鹵代烯烴參與的Catellani反應(yīng)并不可生搬硬套以往的反應(yīng)條件，其困難主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）烯烴的C=C雙鍵在參與反應(yīng)時(shí)很容易發(fā)生環(huán)丙烷化副反應(yīng)。Marta Catellani教授早在1982年便發(fā)現(xiàn)，溴代烯烴與NBE混合后傾向于通過3-exo-trig途徑形成兩種環(huán)丙烷化產(chǎn)物，無(wú)法得到烯基ANP中間體。（2）以上3-exo-trig途徑的環(huán)丙烷化為可逆過程，適當(dāng)控制反應(yīng)條件有可能恢復(fù)烯基降冰片基鈀中間體的狀態(tài)，但假如底物的烯丙位存在β-H，隨后可進(jìn)一步發(fā)生β-H消除，進(jìn)而導(dǎo)致不可逆地形成環(huán)丙烷化產(chǎn)物。（3）以往鹵代芳香烴與NBE發(fā)生反應(yīng)時(shí)會(huì)借助底物發(fā)生兩次C-H鍵官能化在鹵代芳香烴的兩個(gè)鄰位均引入取代基，通過空間位阻效應(yīng)促使芳基降冰片基鈀物種發(fā)生反插入（β-C消除）。如果鹵代烯烴的α位不存在類似空間取向的取代基，相應(yīng)的烯基降冰片基鈀物種可能很難進(jìn)行反插入。

▲鹵代烯烴參與Catellani反應(yīng)時(shí)存在的困難（圖片來源：參考資料[1]）

董廣彬教授團(tuán)隊(duì)仔細(xì)分析了鹵代烯烴參與Catellani反應(yīng)的催化循環(huán)過程，他認(rèn)為其中兩個(gè)基元過程可能會(huì)導(dǎo)致環(huán)丙烷化發(fā)生，烯基鈀物種插入NBE后，如果烯基C-H鍵鈀化形成烯基ANP的速率比中間體I進(jìn)一步對(duì)烯基插入慢，環(huán)丙烷化便會(huì)發(fā)生。另外，親電試劑與烯基ANP反應(yīng)后，如果中間體III發(fā)生反插入的速率較慢，環(huán)丙烷化過程可再次發(fā)生。由此看來，反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于最大程度抑制3-exo-trig途徑的環(huán)丙烷化，并加速C-H鍵鈀化及反插入（β-C消除）過程。

▲鹵代烯烴參與Catellani反應(yīng)的反應(yīng)過程（圖片來源：參考資料[1]）

作者開始對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行探索，使用取代基修飾的NBE參與反應(yīng)可能會(huì)由于其空間位阻增大阻礙環(huán)丙烷化（插入）發(fā)生，并促進(jìn)β-C消除（反插入）過程。他們以溴代烯烴1a作為模板底物，碘代正丁烷2a作為親電試劑，丙烯酸甲酯3a，考察一系列不同取代基修飾的NBE參與反應(yīng)的情況，發(fā)現(xiàn)選擇C2位修飾N-甲基酰胺基團(tuán)的NBE可以得到最佳的反應(yīng)效果，烯烴雙官能化目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，副反應(yīng)途徑得到最大程度的抑制。無(wú)取代基及NBE烯基遠(yuǎn)端修飾取代基時(shí)均無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，C2位的取代基較小或較大也均不利于反應(yīng)有效進(jìn)行。

▲不同結(jié)構(gòu)NBE參與反應(yīng)的效果（圖片來源：參考資料[1]）

他們進(jìn)一步以三氟甲磺酸烯基酯5a作為模板底物，對(duì)Pd催化劑及其配體、溶劑、反應(yīng)溫度等參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，最終確定了最佳反應(yīng)條件。

▲反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來源：參考資料[1]）

這種鹵代烯烴參與的Catellani反應(yīng)對(duì)大多數(shù)環(huán)狀/非環(huán)狀三氟甲磺酸烯基酯或溴代烯烴以及烯烴親核試劑均具有良好的適用性，不同敏感的官能團(tuán)也可以在該反應(yīng)體系中很好地兼容。對(duì)于碘代烷烴，空間位阻較大的底物參與反應(yīng)時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的收率會(huì)一定程度降低；同樣受空間位阻的影響，二級(jí)烷基碘化物接近烯基ANP較為困難，因而無(wú)法順利參與反應(yīng)。此外，該催化體系不僅適用于C1位發(fā)生Heck反應(yīng)，對(duì)Suzuki偶聯(lián)、氫化、C2位芳基化及分子內(nèi)鄰位烷基化/還原型Heck偶聯(lián)串聯(lián)環(huán)化過程同樣適用。

▲底物適用范圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，作者以三氟甲磺酸烯基酯5a為例對(duì)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了探究，反應(yīng)對(duì)Pd/L1為一級(jí)，對(duì)5a、2a、3a及N11均為零級(jí)，意味著5a對(duì)Pd催化劑氧化加成并進(jìn)一步對(duì)N11插入、烯基ANP與親電試劑2a反應(yīng)、親核試劑3a插入過程均不是反應(yīng)的決速步驟。降低N11的負(fù)載量可導(dǎo)致直接發(fā)生Heck反應(yīng)的副產(chǎn)物增加，說明N11插入過程為預(yù)平衡步驟，即發(fā)生在決速步驟之前。如此看來，只有形成烯基ANP的過程可能成為影響反應(yīng)速率的關(guān)鍵步驟。他們進(jìn)一步設(shè)計(jì)了動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實(shí)驗(yàn)，C-H鍵斷裂為部分決速步驟，在此前后還應(yīng)該存在某個(gè)基元反應(yīng)可決定反應(yīng)的速率。

▲反應(yīng)機(jī)理的研究（圖片來源：參考資料[1]）

為了展示這種方法的實(shí)用價(jià)值，他們還嘗試?yán)迷摲磻?yīng)合成稠合的三環(huán)化合物14。以往需要七步反應(yīng)方能完成，作者從三氟甲磺酸烯基酯6y出發(fā)，僅需三步反應(yīng)便完成了14的高效構(gòu)建，合成路線得到了明顯的簡(jiǎn)化。

▲稠合三環(huán)化合物14的合成（圖片來源：參考資料[1]）

總之，董廣彬教授團(tuán)隊(duì)基于以往的研究工作，深入研究反應(yīng)的機(jī)理，克服了鹵代烯烴參與Catellani反應(yīng)時(shí)極易發(fā)生環(huán)丙烷化的問題，并由此開辟了構(gòu)建全碳四取代烯烴的新途徑。近40年懸而未決的問題終得以解決，也為進(jìn)一步拓展Pd/NBE協(xié)同催化體系在其他反應(yīng)中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考資料

[1] Jianchun Wang et al., (2019). Modular and regioselective synthesis of all-carbon tetrasubstituted olefins enabled by an alkenyl Catellani reaction. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-019-0358-y

[2] Fei Xue et al., (2015). Nickel-Catalyzed Three-Component Domino Reactions of Aryl Grignard Reagents, Alkynes, and Aryl Halides Producing Tetrasubstituted Alkenes. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja513166w

[3] Marta Catellani et al., (1997). A Complex Catalytic Cycle Leading to a Regioselective Synthesis of o,o'-Disubstituted Vinylarenes. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.199701191

[4] Alison B. Flynn et al., (2007). Stereocontrolled Synthesis of Tetrasubstituted Olefins. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr050051k