Corrie Painter女士是一位妻子、母親，2010年她即將在麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)乳房里有一個(gè)腫塊。看似簡(jiǎn)單的腫塊卻讓醫(yī)生們花了幾個(gè)月的時(shí)間，進(jìn)行了好幾次組織活檢。最終獲得的消息卻將讓她的生活天翻地覆，她患上了3級(jí)血管肉瘤（angiosarcoma）。這是一種絕癥！大多數(shù)患者活不過5年。而且，在美國(guó)每年只有幾百個(gè)患者被診斷出患有這種疾病，還沒有醫(yī)藥公司有興趣開發(fā)針對(duì)它的療法。

“那我該做些什么？”

▲Corrie Painter博士（圖片來(lái)源：Count Me In官網(wǎng)）

這個(gè)問題不但是Painter女士腦海中浮現(xiàn)的問題，也是世界上眾多罕見病患者在確診時(shí)面對(duì)的問題。對(duì)于罕見病患者來(lái)說，確診不是與疾病斗爭(zhēng)的結(jié)束，而是開始。世界上7000多種罕見病中，超過90%沒有具有針對(duì)性的療法。這意味著大多數(shù)罕見病患者在確診時(shí)就陷入了“無(wú)藥可醫(yī)“的困境。

對(duì)于世界各地的罕見病患者和他們的家人來(lái)說，自己動(dòng)手，開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，正在成為與疾病斗爭(zhēng)的新模式。他們不但是為提高罕見病關(guān)注度而搖旗吶喊的倡導(dǎo)者，還是積極推動(dòng)疾病科學(xué)研究的”患者科學(xué)家“（patient scientist）。今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)根據(jù)Nature Biotechnology上發(fā)表的一篇文章，與讀者分享他們的故事。他們不但成功推動(dòng)了罕見病研究的突破性進(jìn)展，更重要的是，為其它罕見病患者勾畫出了如何與疾病作斗爭(zhēng)的藍(lán)圖。

罕見病基金會(huì)的標(biāo)桿

去年10月，世界上的囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）患者獲得了振奮人心的消息。美國(guó)FDA只用了不到3個(gè)月就批準(zhǔn)Vertex Pharmaceuticals公司開發(fā)的創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，這款療法能夠治療90%的CF患者。這一重大突破也入選《科學(xué)》雜志2019年“年度突破”名單。

而這項(xiàng)重大突破的誕生，離不開于1955年成立的囊性纖維化基金會(huì)（CF Foundation）的努力。囊性纖維化基金會(huì)是世界上尋找治愈這一疾病療法的先驅(qū)。幾乎所有治療CF的獲批療法都得到過CF基金會(huì)的支持。這家最初由一群患者家屬建立的非盈利機(jī)構(gòu)不但為開發(fā)創(chuàng)新療法募集資金，而且構(gòu)建組織結(jié)構(gòu)來(lái)滿足患者的各種需求。在2000年，該組織與著名科學(xué)家錢永健博士聯(lián)合創(chuàng)建的Aurora Biosicences公司（在2001年被Vertex公司收購(gòu)）達(dá)成合作，投資3000萬(wàn)美元支持該公司開發(fā)治療CF的創(chuàng)新療法。這一合作開創(chuàng)了公益創(chuàng)投（Venture Philanthropy）的罕見病藥物開發(fā)新模式。

如今，CF基金會(huì)支持的研發(fā)機(jī)構(gòu)包括超過90所學(xué)術(shù)研究中心，37個(gè)醫(yī)藥公司，超過50項(xiàng)治療CF的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，11款治療CF的新藥已經(jīng)獲批。在CF基金會(huì)成立時(shí)，CF患者的平均壽命只有10歲，而現(xiàn)在，很多患者能夠活過30歲，40歲，甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

借鑒CF基金會(huì)的成功經(jīng)驗(yàn)，組建基金會(huì)，募集資金，資助疾病的基礎(chǔ)科學(xué)研究和新藥開發(fā)的策略正在被多個(gè)罕見病組織復(fù)制。不過很顯然，并不是每個(gè)罕見病患者都會(huì)選擇建立基金會(huì)的模式來(lái)促進(jìn)創(chuàng)新療法的開發(fā)。本文開頭提到的Painter博士的選擇是，搭建患者和研究人員之間合作的橋梁。

讓患者成為科學(xué)研究的合作伙伴

基因組學(xué)，生物信息科學(xué)，機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)的發(fā)展為罕見病的研究提供了眾多有力的工具，然而限制很多罕見病研究的重要瓶頸之一是患者的數(shù)目太少了。因?yàn)榛颊呦∩?，研究人員能夠獲得的樣本少，關(guān)于疾病的描述少，這些缺失都為探明疾病背后的致病機(jī)理設(shè)下了重重挑戰(zhàn)。

Count me in是由Broad研究所（The Broad Institute of MIT and Harvard），Emerson Collective，丹娜·法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和拜登癌癥倡議（Biden Cancer Initiative）共同創(chuàng)建的非盈利機(jī)構(gòu)。它的宗旨是幫助癌癥患者（包括罕見癌癥患者）分享自己的病情和樣本，成為多種癌癥類型研究的合作伙伴。

Painter博士現(xiàn)在是Count Me In機(jī)構(gòu)的副主任，她的團(tuán)隊(duì)幫助收集轉(zhuǎn)移性乳腺癌、血管肉瘤、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、胃癌等癌癥類型的患者信息和樣本，并且根據(jù)這些信息構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)。血管肉瘤項(xiàng)目的數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)收集了超過450名患者的數(shù)據(jù)。2018年9月，這一項(xiàng)目首次公開發(fā)布了來(lái)自36名患者的48個(gè)樣本的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包括基因組數(shù)據(jù)，患者報(bào)告數(shù)據(jù)，病例數(shù)據(jù)和病理學(xué)報(bào)告數(shù)據(jù)?；谶@些數(shù)據(jù)的科學(xué)研究已經(jīng)開始開花結(jié)果。2019年的一項(xiàng)基因組學(xué)研究表明，狗和人類的血管肉瘤共享相同的基因和信號(hào)通路，這為開發(fā)血管肉瘤的大型動(dòng)物模型奠定了基礎(chǔ)。對(duì)于患者人數(shù)稀少的罕見病來(lái)說，擁有可靠的動(dòng)物模型對(duì)于新藥開發(fā)至關(guān)重要。

▲患者加入Count Me In研究項(xiàng)目的步驟（圖片來(lái)源：Count Me In官網(wǎng)）

從某種角度來(lái)說，Painter博士是幸運(yùn)的，她接受過腫瘤學(xué)的科學(xué)教育，師從Broad研究所總裁，著名科學(xué)家Eric Lander博士。對(duì)于沒有接受過科學(xué)教育的患者和他們的家人來(lái)說，他們又能夠做些什么？Tracy Dixon-Salazar博士的道路或許能夠給他們一些啟示。

從只上過中學(xué)到發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新療法

25年前，Tracy Dixon-Salazar女士的女兒Savannah開始出現(xiàn)無(wú)法控制的癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作在她只有兩歲時(shí)就開始出現(xiàn)，到4歲時(shí)，她的癲癇發(fā)作可以持續(xù)1個(gè)小時(shí)，放松肌肉的藥物有時(shí)都無(wú)法延緩發(fā)作頻率，導(dǎo)致她頻繁出入急救室。

Tracy需要答案，但是除了得知女兒患上稱為L(zhǎng)ennox-Gastaut綜合征（LGS）的嚴(yán)重癲癇以外，她沒有從醫(yī)生那里獲得更多解決辦法。沮喪之余，只上過中學(xué)的Tracy決定自己開始對(duì)LGS的研究，她開始閱讀科學(xué)文獻(xiàn)，并且進(jìn)修生物學(xué)課程。然后，她重新回到學(xué)校，花了12年的時(shí)間完成了大學(xué)學(xué)業(yè)并且成為一名博士生，主攻癲癇和其它神經(jīng)疾病。

“我從來(lái)沒想過我能夠幫助到Savannah，”Tracy說：“但是，我立志要幫助其它像Savannah一樣的孩子。不應(yīng)該再有其它的父母需要經(jīng)受我曾經(jīng)受過的痛苦！”

獲得博士學(xué)位后，Tracy在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的Joseph Gleeson教授實(shí)驗(yàn)室做博士后。這時(shí)，基因組測(cè)序技術(shù)日漸成熟，Gleeson教授鼓勵(lì)Tracy對(duì)Savannah的外顯子組進(jìn)行測(cè)序，這是基因組中編碼蛋白的部分。Tracy想要從海量的數(shù)據(jù)中找出導(dǎo)致Savannah癥狀的基因突變。

▲Tracy、Savannah、和Gleeson教授（圖片來(lái)源：參考資料[7]）

功夫不負(fù)有心人，在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了10個(gè)月的分析之后，Tracy發(fā)現(xiàn)Savannah編碼鈣離子通道的基因出現(xiàn)了一系列突變。幸運(yùn)的是，已經(jīng)有一種阻斷鈣離子通道的藥物verapamil獲批上市，用于治療心臟疾病。醫(yī)生迅速給Savannah開了這種藥，可喜的是，它能夠?qū)avannah的癲癇發(fā)作降低95%！現(xiàn)在，Tracy是LGS基金會(huì)的研究和策略主任。她針對(duì)女兒疾病的研究成果也在Science Translational Medicine上發(fā)表。

結(jié)語(yǔ)

促進(jìn)罕見病療法的開發(fā)并不容易，然而罕見病患者和他們的家人已經(jīng)走過許多不同的路，他們留下的啟示給后來(lái)人立下了指明方向的路標(biāo)：

接受科學(xué)培訓(xùn)，豐富疾病知識(shí)：接受過科學(xué)培訓(xùn)的患者與沒有接受過科學(xué)培訓(xùn)的患者相比，更容易發(fā)現(xiàn)目前關(guān)于罕見病知識(shí)方面的缺失，也更有可能發(fā)現(xiàn)已有數(shù)據(jù)與罕見病的關(guān)聯(lián)。他們還更可能召集到醫(yī)學(xué)界的專家們來(lái)研究這些疾病。雖然不知道能夠活多久，上面提到的Painter博士在確診患有血管肉瘤之后還是回到學(xué)校完成博士學(xué)業(yè)。原因之一是這讓她有更多機(jī)會(huì)能夠與行業(yè)中的其它科學(xué)家交流。

了解最新的醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，它們可能帶來(lái)治療罕見病的創(chuàng)新療法：基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展無(wú)疑是變革治療Savannah癲癇的關(guān)鍵因素。藥明康德曾經(jīng)報(bào)道過一位名叫米拉的罕見病患者，研究人員為她設(shè)計(jì)了一款只對(duì)她一個(gè)人有效的創(chuàng)新療法。這一療法之所以能夠成功，得益于反義寡核苷酸（ASO）這一創(chuàng)新技術(shù)的誕生。

抓住一切達(dá)成合作的機(jī)會(huì)：對(duì)于很多“患者科學(xué)家”來(lái)說，在追逐療法分秒必爭(zhēng)的路途中，建立合作是成功的關(guān)鍵。藥明康德報(bào)道過道格·林賽先生的故事，這位因病退學(xué)的大學(xué)生臥床11年，最終發(fā)明了治愈自身疾病的療法。他說，自己能夠成功的關(guān)鍵之一是具有找到醫(yī)學(xué)界合作伙伴的能力。

2020年已經(jīng)來(lái)了，在新的一年、新的十年的起點(diǎn)，我們期待前人的成功，能夠?yàn)楹币姴』颊唿c(diǎn)燃希望之火。

參考資料：

[1] Branca, (2019). Their lives in their hands. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-019-0303-z

[2] Dr. Corrie Painter…on the Couch. Retrieved November 5, 2019, from https://www.thecancercouch.com/dr-corrie-painter.html

[3] Cystic Fibrosis Foundation. Retrieved November 5, 2019, from https://www.cff.org/

[4] CF Foundation Venture Philanthropy Model. Retrieved November 6, 2019, from https://www.cff.org/About-Us/About-the-Cystic-Fibrosis-Foundation/CF-Foundation-Venture-Philanthropy-Model/

[5] How many rare diseases are there? Retrieved November 6, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00180-y

[6] Aurora Biosciences. Retrieved January 2, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/Aurora_Biosciences

[7] Saving Savannah. Retrieved January 3, 2020, from https://www.rchsd.org/about-us/patient-stories/stories-2015/saving-savannah/