百時(shí)美施貴寶（BMS）與Acceleron制藥公司近日聯(lián)合宣布，評(píng)估紅細(xì)胞成熟劑Reblozyl（luspatercept-aamt）用于骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者治療貧血的關(guān)鍵性III期MEDALIST研究（NCT02631070）的結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），文章題目為：Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes。

MEDALIST是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期研究，在229例極低至中危MDS患者中開展，評(píng)估了luspatercept與安慰劑治療貧血的療效和安全性。這些患者存在環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RS+）、需要輸注紅細(xì)胞，并且接受紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療已失敗、或?qū)SA不耐受、或不符合資格/不太可能對(duì)ESA治療產(chǎn)生反應(yīng)。研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)分配接受luspatercept（n=153，每3周一次皮下注射1.0-1.75mg/kg體重）或安慰劑（n=76）。主要終點(diǎn)是研究第1-24周期間脫離紅細(xì)胞輸注（即紅細(xì)胞輸注非依賴RBC-TI）8周或更長(zhǎng)時(shí)間。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是研究第1-24周期間、第1-48周期間脫離紅細(xì)胞輸注12周或更長(zhǎng)時(shí)間。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，luspatercept治療組在研究的前24周（第1-24周）脫離紅細(xì)胞輸注（RBC-TI）≥8周的患者比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提高（38% vs 18%，p＜0.001）。此外，與安慰劑組相比，luspatercept治療組患者達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)的患者比例更高（第1-24周期間RBC-TI≥12周:28% vs 8%；第1-48周期間RBC-TI≥12周：33% vs 12%；兩組比較p＜0.001）。該研究中，與luspatercept相關(guān)的最常見不良事件（任何級(jí)別）包括疲勞、腹瀉、乏力、惡心和頭暈。不良事件發(fā)生率隨著時(shí)間的推移而降低。

上述結(jié)果表明，接受常規(guī)紅細(xì)胞輸注、存在環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RS+）、對(duì)紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）難治或不太可能產(chǎn)生治療反應(yīng)或由于不良事件而停止此類藥物的極低至中位MDS患者中，luspatercept治療降低了貧血的嚴(yán)重程度、患者輸血負(fù)擔(dān)顯著減少。

Reblozyl是一種紅細(xì)胞成熟劑，于2019年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于需要定期輸注紅細(xì)胞的β地中海貧血成人患者，治療貧血。

值得一提的是，Reblozyl是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療β地中海貧血相關(guān)貧血的藥物，同時(shí)是首個(gè)獲得DA批準(zhǔn)的紅細(xì)胞成熟劑，代表了新一類的療法，通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段來幫助患者減少紅細(xì)胞輸注負(fù)擔(dān)。需要指出的是，Reblozyl在需要立即糾正貧血的患者中不適用于作為紅細(xì)胞輸注的替代品。

目前，Reblozyl治療MDS貧血的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）正在接受FDA的審查，該BLA申請(qǐng)批準(zhǔn)Reblozyl用于骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞（ring sideroblast，RS+）、需要常規(guī)輸注紅細(xì)胞（RBC）、極低危至中危MDS成人患者治療貧血，處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年4月4日。在歐洲，Reblozyl治療成人β地中海貧血和MDS貧血的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。

luspatercept的作用機(jī)制

Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）紅細(xì)胞成熟劑（EMA），可調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞的成熟。該藥是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結(jié)構(gòu)域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結(jié)合可調(diào)節(jié)晚期RBC成熟的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號(hào)通路的激活，改善無效紅細(xì)胞的生成，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟，提高血紅蛋白水平。

luspatercept由新基（已被BMS收購）與Acceleron制藥公司合作進(jìn)行全球開發(fā)。目前，雙方也正在評(píng)估luspatercept治療促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）初治、低危MDS患者（III期COMMANDS研究）和非輸血性β地中海貧血（II期BEYOND研究）以及骨髓纖維化的潛力。業(yè)界對(duì)luspatercept的商業(yè)前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《Vantage 2019 Preview》，盤點(diǎn)了全球20個(gè)最有價(jià)值的研發(fā)項(xiàng)目，luspatercept以31億美元的凈現(xiàn)值（NPV）位列第18位。

此前，華爾街著名投資銀行Jefferies分析師指出，如果骨髓增生異常綜合癥（MDS）貧血也獲得FDA批準(zhǔn)，Reblozyl的年銷售峰值將達(dá)到20億美元。

原文出處：New England Journal of Medicine Publishes Results of Pivotal Phase 3 Reblozyl® (luspatercept-aamt) MEDALIST Trial