Ultragenyx制藥公司與合作伙伴協(xié)和麒麟(Kyowa Kirin)近日聯(lián)合宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了Crysvita（burosumab）的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA），用于治療與不能根治性切除或定位的磷酸鹽尿性間葉瘤（腫瘤誘導(dǎo)性骨軟化癥，TIO）相關(guān)的、FGF23相關(guān)的低磷血癥。雙方預(yù)計(jì)，將在2020年2月收到FDA關(guān)于sBLA受理和審查資格認(rèn)定的回復(fù)。

TIO是由典型的良性腫瘤引起的，這些腫瘤產(chǎn)生過多的成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23），導(dǎo)致尿液中的磷酸鹽消耗，導(dǎo)致嚴(yán)重的低磷血癥、骨軟化、肌肉無力、疲勞、骨痛和骨折。如果病因腫瘤或病變可以切除，癥狀會很快消失；但也有不可行切除或腫瘤切除后復(fù)發(fā)的情況。對于腫瘤或病變不能手術(shù)的患者，目前的治療方法包括口服磷酸鹽和/或維生素D替代物。這種治療方法的療效往往是有限的，因?yàn)樗荒苤委熂膊〉牟∫?，且其益處必須與監(jiān)測潛在的風(fēng)險(xiǎn)（如腎鈣質(zhì)沉著癥、高鈣尿癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥）相平衡。據(jù)估計(jì)，美國有500-1000人患有TIO，約有一半的病例不能手術(shù)。

sBLA數(shù)據(jù)包包括2項(xiàng)單臂II期研究的數(shù)據(jù)，其中一項(xiàng)是Ultragenyx在美國開展的、涉及14例成人患者的144周研究，另一項(xiàng)是協(xié)和麒麟在日本和韓國開展的、涉及13例成人患者的88周研究。在這兩項(xiàng)研究中，Crysvita與血清磷和血清1,25-二羥維生素D水平的升高有相關(guān)。磷酸鹽水平的增加導(dǎo)致骨軟化癥、活動性和活力的改善。骨掃描也顯示在Crysvita治療期間愈合的骨折增加、新骨折減少。在研究期間，不良事件通常反映患者的內(nèi)在疾病，沒有嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

Crysvita（burosumab）作用機(jī)制（圖片來源：Ultragenyx網(wǎng)站）

Crysvita是一種重組全人單克隆IgG1抗體，由協(xié)和發(fā)酵麒麟發(fā)現(xiàn)，是第一種直接靶向成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）的藥物。FGF23是一種“磷酸鹽尿性”激素，通過調(diào)節(jié)磷酸鹽排泄和腎臟內(nèi)活性生物素D的生成來降低血清里的磷酸鹽和活性維生素D水平。目前，Crysvita已被開發(fā)用于治療與FGF-23相關(guān)的低血磷疾病，例如X連鎖低磷血癥（XLH）和腫瘤誘導(dǎo)的骨軟化癥（TIO）/表皮痣綜合征（ENS）。

FGF-23相關(guān)的低磷性佝僂病和骨軟化癥中的磷酸鹽消耗是由FGF-23水平和活性過高所引起的。Crysvita可靶向結(jié)合并抑制FGF-23的生物活性活性。通過阻斷患者體內(nèi)過多的FGF-23，Crysvita可增加腎臟對磷酸鹽的再吸收、增加活性維生素D的產(chǎn)生，從而也增強(qiáng)腸道對磷酸鹽和鈣的吸收。因此，低磷血癥和骨礦化缺陷可以得到改善。

注：原文有刪減