每8對夫婦中就有1對存在生育困難的問題，其中近四分之一的原因都是由不明原因的男性不育所引起的，在過去10年里，研究人員發(fā)現(xiàn)，男性不育與缺陷的精子在發(fā)育過程中無法從DNA中“驅(qū)逐”組蛋白有關(guān)，而其背后的機制以及在精子DNA中所發(fā)生的未知，目前研究人員并不清楚。

近日，一項刊登在國際雜志Developmental Cell上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們通過研究，利用新型的全基因組DNA測序工具闡明了這些滯留的組蛋白的精確遺傳未知，同時還發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)這些組蛋白的關(guān)鍵基因。文章中，研究者利用Gcn5基因突變的小鼠模型進行研究，這就能幫助他們從精子發(fā)育早期到受精等階段密切追蹤精子的缺陷狀況，這一步非常關(guān)鍵，因為其或能幫助研究人員深入理解男性不育發(fā)生的機制，并且還能闡明表觀遺傳學(xué)突變是 如何從雄性生殖細胞傳遞到胚胎中的。

表觀遺傳因素是一種并不會在DNA中編碼的特殊因子，其能影響有機體的遺傳特性，在精子和卵子形成過程中扮演著關(guān)鍵角色；研究者Shelley L. Berger博士說道，對于不明原因不育的男性而言，在醫(yī)生看來一切都是正常的，包括精子計數(shù)、運動等，然而其的確存在生育的問題，對于這種問題的一種解釋就是組蛋白的未知出錯了，這就會影響精子和其早期發(fā)育，如今研究人員開發(fā)了一種新型模型，利用該模型，研究者就能清楚的觀察如果沒有適當(dāng)?shù)厍宄又械慕M蛋白時會發(fā)生什么，以及其對胚胎有何影響等。

健康的精子會失去90%-95%的組蛋白（組蛋白時染色質(zhì)中的主要蛋白質(zhì)，其負責(zé)包裹DNA并開啟或關(guān)閉基因的表達），隨后利用精蛋白（protamines）來取代組蛋白，精蛋白是一種小型蛋白，其能正確地將DNA包裹到微小的精子中；考慮到組蛋白在不育癥和胚胎發(fā)育過程中的作用，研究人員非常感興趣確定組蛋白的未知，這樣他們就能進行后期研究以及開發(fā)治療男性不育的療法。這項研究中，研究人員利用名為MNase測序的新技術(shù)來進行研究，該技術(shù)能利用酶促反應(yīng)來確定滯留的組蛋白在重要基因啟動子上的具體位置。其它利用相同方法的研究則發(fā)現(xiàn)，組蛋白存在于DNA重復(fù)序列中，并被置于所謂的“基因沙漠”中，在那里，組蛋白發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用較小。

研究者Luense說道，目前在試圖理解這些差異性數(shù)據(jù)上研究人員存在一定的爭議，這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)，此前所描述的模型是正確的，我們在對胚胎發(fā)育非常重要的基因上發(fā)現(xiàn)了組蛋白，同時還發(fā)現(xiàn)組蛋白位于重復(fù)性的元件上，這些位點的確需要關(guān)閉來防止這些基因區(qū)域在胚胎中進行表達。隨后研究人員利用一種更為精準的測序技術(shù)—ATAC測序技術(shù)來追蹤小鼠精子發(fā)育早期和晚期階段基因組上特殊位點的組蛋白波，該技術(shù)能識別出基因組中開放和封閉的區(qū)域，隨后就能切割并標(biāo)記DNA，以便對其進行測序研究。

當(dāng)對Gcn5基因突變的小鼠模型進行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的生育水平較低，正常小鼠精子中滯留的組蛋白與早期胚胎中組蛋白的位置相關(guān)，這就支持了一種假設(shè)，即親本的組蛋白轉(zhuǎn)移性表觀遺傳信息會遺傳給下一代；這種突變模型或能為研究人員提供一種工具來研究突變精子軌跡背后的分子機制，以及其會對胚胎發(fā)育產(chǎn)生什么樣的影響，這或許也能為研究潛在的治療性策略提供新的思路。

研究者Berger說道，如今，試管嬰兒和其它輔助生殖技術(shù)的負擔(dān)落在了女性身上，有時候或許男性因素也很關(guān)鍵；試想一下，在胚胎發(fā)生之前，我們是否能利用表觀遺傳學(xué)療法來改變男性精子的組蛋白和精蛋白水平嗎？這或許正是研究者下一步要探索的問題。目前有多種表觀遺傳學(xué)藥物能治療癌癥和其它疾病，考慮到這一機制，利用這些藥物來處理精子增加其對組蛋白的“驅(qū)逐”或許值得后期深入研究。

目前科學(xué)家們在人類胚胎研究上所面臨的局限性會導(dǎo)致缺乏對不育癥的研究以及父輩的表觀基因組對胚胎發(fā)育的影響，這或許就強調(diào)了進行此類研究的重要性，最后，研究者Luense說道，有很多不同的因素會改變精子的表觀基因組，包括飲食、藥物、酒精等，如今我們還需要深入研究理解這些因素影響胚胎的發(fā)育，這些基礎(chǔ)的研究非常關(guān)鍵，其有望幫助我們理解驅(qū)動表觀遺傳學(xué)突變的分子機制和原因。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Lacey J. Luense, Greg Donahue, Enrique Lin-Shiao, et al. Gcn5-Mediated Histone Acetylation Governs Nucleosome Dynamics in Spermiogenesis, Developmental Cell (2019) doi：10.1016/j.devcel.2019.10.024