文 | 曼話

雖然機(jī)體需要強(qiáng)大的免疫反應(yīng)來對抗感染，但免疫系統(tǒng)也必須控制這種反應(yīng)的強(qiáng)度，以免對健康組織造成傷害。在過去10年里，美國科學(xué)家Randolph Noelle博士團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多被免疫系統(tǒng)用來“緩和”免疫反應(yīng)的分子。不過，盡管這些被稱為“負(fù)性檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子”的分子通常是有益的，能夠通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞對自身抗原的免疫反應(yīng)來限制自身免疫的發(fā)展，但它們也會像“剎車”一樣限制免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。VISTA就是這類負(fù)性檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子中的一種, 在癌癥免疫抑制中起著關(guān)鍵作用。

VISTA全稱為V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。與迄今為止被發(fā)現(xiàn)的其它在活化的T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的負(fù)性檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子不同，VISTA是一種在naïve T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體。先前已有證據(jù)表明，敲除VISTA基因會大大上調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力。

來源：Science

在1月17日最新發(fā)表于Science雜志上的一項(xiàng)研究中，Noelle博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步調(diào)查了VISTA在維持naïve T細(xì)胞沉默和耐受方面的功能[1]。

VISTA缺失導(dǎo)致在轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳水平naïve T細(xì)胞沉默表型降低（來源：Science）

研究發(fā)現(xiàn)，VISTA的基因缺失會導(dǎo)致naïve T細(xì)胞亞群的重新分布：沉默（不活動）亞群顯著減少，記憶樣激活T細(xì)胞亞群增加。在缺乏固有VISTA表達(dá)的情況下，naïve T細(xì)胞在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄水平表現(xiàn)為會對T細(xì)胞受體和細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生更強(qiáng)的響應(yīng)。VISTA基因缺失或用抗體阻斷VISTA會導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞顯著擴(kuò)增以及耐受性降低。不過，在炎癥條件下，VISTA在抗原特異性T細(xì)胞上的表達(dá)降低，其限制 naïve T細(xì)胞響應(yīng)的能力會消失。研究者們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)表明，VISTA是naïve T細(xì)胞一個(gè)獨(dú)特的負(fù)性檢查點(diǎn)受體。

Noelle博士表示，VISTA可能是調(diào)節(jié)癌癥和自身免疫性疾病中免疫反應(yīng)一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)。就像其它負(fù)性檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子一樣，在癌癥中阻斷VISTA可能會增強(qiáng)宿主產(chǎn)生抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)的能力。

事實(shí)上，目前，已有靶向VISTA的藥物進(jìn)入臨床研究階段，如CA-170。

CA-170是一款選擇性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子雙重拮抗劑。根據(jù)其開發(fā)商之一Curis官網(wǎng)介紹，VISTA與PD-L1具有相似的結(jié)構(gòu)，兩者都是T細(xì)胞功能的有效抑制因子。先前已有動物研究表明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的聯(lián)合阻斷可改善某些腫瘤模型中的抗腫瘤反應(yīng)[2]。臨床前數(shù)據(jù)顯示，CA-170在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出了類似PD-1或VISTA抗體的抗腫瘤作用，且毒理學(xué)研究證明其是安全的。

2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene將資助并開展一項(xiàng)IIb/III期隨機(jī)研究，在約240例非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(nsNSCLC)患者中評估CA-170聯(lián)合放化療的療效。去年，Aurigene曾在EMSO上發(fā)表CA-170治療多種類型腫瘤（包括nsNSCLC）患者的IIa期“籃子研究”的臨床數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，與各種PD -1/PD-L1抗體相比，CA-170在nsNSCLC患者中顯示出了良好的安全性和有效性。數(shù)據(jù)支持CA-170有可能成為nsNSCLC的治療選擇。

除了小分子CA-170，Curis還在今年1月從ImmuNext公司獲得了開發(fā)和商業(yè)化用于癌癥治療的VISTA抗體的獨(dú)家全球權(quán)利，包括ImmuNext的領(lǐng)先化合物CI-8993（先前為JNJ-61610588）——一款處于臨床階段的VISTA單抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作開發(fā)。2016年，Janssen啟動了CI-8993的臨床研究，在Ia期試驗(yàn)中評估其治療晚期實(shí)體瘤的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。研究招募了12例患者，其中1例患者出現(xiàn)了與細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)的劑量限制副作用。之后，Janssen選擇結(jié)束研究，ImmuNext重新獲得了對CI-8993的控制權(quán)。根據(jù)最新的協(xié)議，Curis計(jì)劃在2020年重新啟動CI-8993的Ia/Ib期研究。

國內(nèi)方面，NextPharma數(shù)據(jù)庫顯示，蘇州思坦維公司已率先開展VISTA抗體的研發(fā)。

公司總經(jīng)理周群敏博士向醫(yī)藥魔方Pro介紹，VISTA也被稱為PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月由Noelle博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。發(fā)表于Journal of Experimental Medicine雜志上的論文揭示，VISTA是負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的一種新型免疫調(diào)節(jié)分子，可能在自身免疫的發(fā)展以及癌癥免疫監(jiān)視中發(fā)揮著作用[3]。同年7月，耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)在The Journal of Immunology雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究稱，他們發(fā)現(xiàn)了PD-1H（之后被證實(shí)也就是VISTA），且證實(shí)，PD-1H在小鼠多種組織（包括脾臟、心臟、大腦、肺、肌肉、腎臟、睪丸等）中以及造血細(xì)胞表面廣泛表達(dá)[4]。

此后，陸續(xù)有與VISTA（PD-1H）相關(guān)的研究發(fā)表。兩三年前，思坦維在開發(fā)PD-1抗體的同時(shí)關(guān)注到了VISTA（PD-1H）這個(gè)免疫調(diào)節(jié)分子，并啟動相關(guān)抗體的研發(fā)。然而，由于先前一直未鑒定出VISTA（PD-1H）的配體或受體，針對該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)工作受到了一定的阻礙。不過，近兩年，科學(xué)家們報(bào)道了一些相關(guān)進(jìn)展。例如，2018年9月，來自R&D Systems公司的研究人員率先報(bào)道了VISTA（PD-1H）的配體——VSIG‐3，且證實(shí)VSIG‐3通過一種新的VSIG‐3/VISTA通路抑制人類T細(xì)胞功能[5]。而2019年10月，來自BMS的團(tuán)隊(duì)在一篇Nature論文中揭示，VISTA（PD-1H）在酸性pH條件下（如腫瘤微環(huán)境中一樣）選擇性地參與和抑制T細(xì)胞，而VISTA胞外域邊緣的多個(gè)組氨酸(histidine)殘基介導(dǎo)其與粘附和共抑制受體（adhesion and co-inhibitory receptor）P選擇素糖蛋白配體-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)結(jié)合。研究還證實(shí)，在酸性環(huán)境下選擇性阻斷VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的抗體足以在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)VISTA介導(dǎo)的免疫抑制[6]。

除了這些發(fā)現(xiàn)，陳列平教授及其合作者今年1月在PNAS雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要成果，揭示了人類VISTA(PD-1H)胞外域晶體結(jié)構(gòu)（分辨率1.9 Å），并重點(diǎn)研究了VISTA(PD-1H)特征結(jié)構(gòu)對其功能的貢獻(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)對以后的藥物研發(fā)具有重要指導(dǎo)意義[7]。

VISTA（PD-1H）晶體結(jié)構(gòu)顯示了引人注目的多個(gè)組氨酸簇和一個(gè)長的、迂曲的CC′環(huán)（來源：PNAS）

總體來說，周群敏博士認(rèn)為，盡管不像PD-1一樣熱門，但VISTA（PD-1H）應(yīng)該會越來越受關(guān)注，且是一個(gè)有意思的靶點(diǎn)。前期研究顯示，靶向VISTA（PD-1H）的抗體結(jié)合位點(diǎn)不同可能會帶來完全相反的兩種結(jié)果，一種是激活VISTA（PD-1H）抑制免疫反應(yīng)，另一種是抑制VISTA（PD-1H）激活免疫反應(yīng)。對VISTA（PD-1H）配體或受體的認(rèn)識越來越清晰將有利于后續(xù)的藥物研發(fā)。究竟該靶點(diǎn)最終能不能成藥，要取決于能否篩選出“合適的抗體”。盡管目前這一領(lǐng)域還有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抗體既有治療自身免疫性疾病的潛力（補(bǔ)充：陳列平教授團(tuán)隊(duì)2019年12月發(fā)表在Science Translational Medicine上的一篇研究發(fā)現(xiàn)，給紅斑狼瘡模型小鼠注射PD-1H激動性抗體后，小鼠不僅發(fā)病時(shí)間延遲，皮膚疾病也得以緩和[8]），也有抗腫瘤的希望，因此，是一個(gè)值得繼續(xù)探索和跟進(jìn)的靶點(diǎn)。

相關(guān)論文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

參考資料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（來源：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（來源：Science）

3# 涎腺腺樣囊性癌中cyclin+D1、p27、Ki67表達(dá)的研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（來源：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（來源：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（來源：ImmuNext）

7# 陳列平團(tuán)隊(duì)連發(fā)兩文報(bào)道PD-1H免疫抑制通路在自身免疫病中的作用(來源：BioArt)