急性髓性白血?。ˋML，Acute myeloid leukemia）是一種影響成年人和兒童的血液癌癥，其需要多個(gè)遺傳變異才能發(fā)生，隨著機(jī)體年齡增長(zhǎng)，很多人都會(huì)產(chǎn)生一些突變，這些突變會(huì)使得特定的血細(xì)胞比其它細(xì)胞增殖地更快，從而形成自己獨(dú)特的細(xì)胞群體，這一過(guò)程是第一次“打擊”，其稱之為“具有不確定潛能的克隆性造血”（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential），其不一定是有害的。如果第二次打擊使這些細(xì)胞變得惡性，這基本上就能確保機(jī)體在不遠(yuǎn)的將來(lái)肯定會(huì)患上白血病了，其結(jié)果將是不成熟、功能失調(diào)的血細(xì)胞發(fā)生迅速積累。

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science上的研究報(bào)告中，來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就利用臨床前研究似乎安全的一種特殊化合物對(duì)“第二次打擊”過(guò)程進(jìn)行了干預(yù)，這或許就能在AML發(fā)生之前有效抑制疾病的進(jìn)展。這樣一來(lái)，研究人員就能篩選患者，并追蹤那些存在克隆造血過(guò)程的患者，隨后治療存在第二種突變的患者群體。

文章中，研究者首先對(duì)遭受“第一次打擊”（the first hit）的小鼠進(jìn)行研究，小鼠機(jī)體中攜帶了一種與CHIP相關(guān)的DNMT3A基因的突變，當(dāng)研究人員引入“第二次打擊”（the second hit）時(shí)，即NPM1基因的突變，小鼠隨后就會(huì)患上白血病，但如果利用名為VTP-50469的化合物來(lái)及早治療這些小鼠的話，小鼠機(jī)體中惡變前的血細(xì)胞就會(huì)停止繁殖，而且小鼠永遠(yuǎn)不會(huì)患上白血病，同時(shí)其也不會(huì)出現(xiàn)任何毒性效應(yīng)。

研究者Armstrong表示，我們清除了最終會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽〖?xì)胞的細(xì)胞，這是我們第一次發(fā)現(xiàn)一種分子能有效地選擇性作用于白血病前期細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，隨后我們對(duì)小鼠進(jìn)行了數(shù)周的治療后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)都很好；VTP-50469是研究者早期對(duì)罕見(jiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒白血?。∕LL重排白血?。┻M(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)的一種化合物，這種化合物能靶向作用互相連接并開啟驅(qū)動(dòng)白血病基因表達(dá)的蛋白復(fù)合體，VTP-50469能干擾該蛋白復(fù)合體中兩種特殊蛋白：Menin和MLL，隨后就會(huì)瓦解該蛋白復(fù)合體，這樣驅(qū)動(dòng)白血病的基因就會(huì)關(guān)閉。

在嬰兒白血病的研究中，當(dāng)研究者對(duì)小鼠和白血病細(xì)胞系進(jìn)行研究時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，VTP-50469能顯著降低白血病細(xì)胞的數(shù)量，而且在某些動(dòng)物中，其癌癥會(huì)得到緩解，且正常的血液細(xì)胞并不會(huì)受到影響。研究者表示，大部分常見(jiàn)的成年人白血病都是利用相同的機(jī)制，目前與VTP-50469非常相似的藥物版本正在復(fù)發(fā)性AML成年患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究者希望在今年能夠開展AML兒童患者相關(guān)的試驗(yàn)。

雖然對(duì)每個(gè)超過(guò)一定年齡的人進(jìn)行克隆性造血的篩查還不太現(xiàn)實(shí)，但我們可以設(shè)想一下，對(duì)于那些被認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)AML的患者進(jìn)行篩查，比如此前接受過(guò)化療或血液系統(tǒng)推測(cè)有問(wèn)題的人群等；研究者Armstrong說(shuō)道，我們認(rèn)為，相同的預(yù)防性概念或許也適用于參與多次發(fā)病的癌癥患者。我們需要知道哪種突變非常重要，以及突變的順序，同時(shí)還要找到相對(duì)無(wú)毒的藥物，如果能找到一種靶向作用其中一種早期突變的特殊分子，研究人呢元或許就能有效在癌癥發(fā)生的早期階段進(jìn)行有效的干預(yù)。

原始出處：

Hannah J. Uckelmann, Stephanie M. Kim, Eric M. Wong, et al. Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia, Science 31 Jan 2020:Vol. 367, Issue 6477, pp. 586-590 doi:10.1126/science.aax5863

原標(biāo)題：Science：新突破！科學(xué)家在白血病發(fā)生之前就能成功對(duì)其進(jìn)行阻斷！