3月11日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一篇論文揭示了PD-L1阻斷的全新抗腫瘤機(jī)制，首次闡明了樹(shù)突狀細(xì)胞在PD-L1抑制劑臨床抗腫瘤治療中的關(guān)鍵作用和機(jī)制[1]。

來(lái)源：Science Translational Medicine

論文通訊作者、信達(dá)生物新藥生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副總裁徐偉博士認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)以后在臨床中篩選患者以及指導(dǎo)聯(lián)合用藥帶來(lái)積極意義。

自2014年首個(gè)PD-1藥物上市以來(lái)，PD-1/PD-L1通路抑制劑已給臨床抗腫瘤治療帶來(lái)了革命性的突破。通過(guò)抗體阻斷PD-1或者PD-L1，以放開(kāi)T細(xì)胞“剎車(chē)”，重新活化T細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤的方法是一個(gè)完全以T細(xì)胞為中心的工作原理。曾經(jīng)有理論認(rèn)為，患者的腫瘤要首先表達(dá)PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制劑才能有效。事實(shí)也確實(shí)顯示出類(lèi)似效果——患者PD-L1表達(dá)越高，臨床療效越好。但后來(lái)也發(fā)現(xiàn)，一部分PD-L1陰性患者也能在臨床上獲得很好的療效，同時(shí)，只是一部分PD-L1陽(yáng)性的患者能夠獲益于PD-1/PD-L1抑制劑。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1抑制劑存在其它未被發(fā)現(xiàn)的免疫機(jī)制。

在癌癥患者樹(shù)突狀細(xì)胞上，PD-L1的表達(dá)量遠(yuǎn)高于B7.1（來(lái)源：Science Translational Medicine）

在這項(xiàng)新研究中，徐偉博士等揭開(kāi)了上述問(wèn)題的答案。研究指出，PD-L1有兩個(gè)配體，PD-1和B7.1，而B(niǎo)7.1是髓系細(xì)胞尤其是樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cells）上一個(gè)重要的共刺激配體。樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的B7.1能夠結(jié)合T細(xì)胞的CD28受體，這是T細(xì)胞獲得功能活性的關(guān)鍵步驟。

阻斷樹(shù)突狀細(xì)胞上的PD-L1/B7.1相互作用增強(qiáng)了T細(xì)胞上的CD28信號(hào)（來(lái)源：Science Translational Medicine）

研究顯示，患者腫瘤里的樹(shù)突狀細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PD-L1和B7.1，而PD-L1的表達(dá)量比B7.1的量高出至少20倍以上。這兩個(gè)分子在樹(shù)突狀細(xì)胞表面結(jié)合，大量的PD-L1將B7.1“埋”在細(xì)胞膜，使得B7.1沒(méi)有機(jī)會(huì)去結(jié)合T細(xì)胞上的CD28，也就是說(shuō)抗原提呈細(xì)胞失去了激活T細(xì)胞的能力。當(dāng)患者使用PD-L1抗體時(shí)，一部分抗體能夠結(jié)合樹(shù)突狀細(xì)胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結(jié)合和包埋，使得B7.1被釋放出來(lái)，能夠再次結(jié)合到T細(xì)胞上的CD28，形成超強(qiáng)的免疫突觸（Immune Synapse，是指T細(xì)胞在和抗原提呈細(xì)胞識(shí)別結(jié)合的過(guò)程中形成的細(xì)胞間相互結(jié)合的部位，此結(jié)構(gòu)促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活以及細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮）。

抗PD-1治療的樹(shù)突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)T細(xì)胞啟動(dòng)（來(lái)源：Science Translational Medicine）

研究人員還通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)M了樹(shù)突狀細(xì)胞在PD-L1抗體結(jié)合后誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞活化增殖的機(jī)理。更重要的是，他們?cè)趦蓚€(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腎癌和非小細(xì)胞肺癌患者在治療前的腫瘤組織里高表達(dá)樹(shù)突狀細(xì)胞的相關(guān)基因與臨床療效（總生存率）成正相關(guān)性。

在癌癥患者中，樹(shù)突狀細(xì)胞特征與PD-L1抗體atezolizumab改善生存益處有關(guān)（來(lái)源：Science Translational Medicine）

Science Translational Medicine雜志資深主編Pujanandez在題為“Checkpoint Musical Chairs”的評(píng)論文章中稱(chēng)，樹(shù)突狀細(xì)胞膜上的PD-L1/B7.1交互結(jié)合性對(duì)靶向PD-L1的治療有意義深遠(yuǎn)的免疫學(xué)和臨床指導(dǎo)價(jià)值。

這項(xiàng)新研究的另一個(gè)重要影響是，雖然研究并沒(méi)有證據(jù)證明PD-L1由于在激活樹(shù)突狀細(xì)胞方面的額外功能，使其在整個(gè)免疫激活通路上會(huì)優(yōu)于PD-1，但帶來(lái)的一個(gè)思考是：聯(lián)合阻斷PD-1和PD-L1是否會(huì)給臨床帶來(lái)協(xié)同增效。

基于這一思考，信達(dá)生物啟動(dòng)了全球首款同時(shí)靶向PD-1和PD-L1的雙特異性抗體（IBI318）的研發(fā)。IBI318具備三種功能：1）阻斷PD-1/PD-L1而復(fù)活T細(xì)胞殺傷活性；2）通過(guò)橋接PD-L1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞和PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞，形成近距離的免疫突觸，促使T細(xì)胞獲得直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能；3）如這篇新論文所提示的，通過(guò)阻斷樹(shù)突狀細(xì)胞上的PD-L1/B7.1交互結(jié)合，釋放B7.1來(lái)共刺激T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的抗原提呈，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞分化和成熟。據(jù)悉，目前，該項(xiàng)目正在中美兩地進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

相關(guān)論文：

[1] Maud Mayoux et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy. Science Translational Medicine(2020).