隨著歐美新冠的大規(guī)模蔓延，更多科研機(jī)構(gòu)和藥廠開(kāi)始加入到新冠藥物和疫苗的開(kāi)發(fā)中。到目前為止至少有50個(gè)不同藥物和2種疫苗在幾百個(gè)臨床試驗(yàn)中。今天我們簡(jiǎn)單總結(jié)一下目前的數(shù)據(jù)。

過(guò)去一周轟動(dòng)最大的當(dāng)屬法國(guó)的一個(gè)用羥氯喹和阿奇霉素控制新冠病毒試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)招募36位患者，試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)是用藥第六天新冠轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果羥氯喹組轉(zhuǎn)陰率為57%、對(duì)照組為12%、而聯(lián)合用藥組全部轉(zhuǎn)陰。美國(guó)特朗普總統(tǒng)強(qiáng)力推薦這個(gè)藥物、FDA迅速給與羥氯喹和瑞德西韋列為擴(kuò)大使用資格。今天吉利德因?yàn)樯暾?qǐng)使用瑞德西韋患者太多已經(jīng)暫停提供這個(gè)藥物，氯喹和羥氯喹更成為全世界搶購(gòu)的藥物。

但是法國(guó)這個(gè)試驗(yàn)存在不少問(wèn)題。首先這個(gè)試驗(yàn)并非隨機(jī)、也非雙盲，樣本量也很小。其次用藥組有6人退組（四人進(jìn)ICU、一人死亡)沒(méi)有包括到分析中，這令比較失去公平性。第六天轉(zhuǎn)陰這個(gè)終點(diǎn)意義多大也有爭(zhēng)議、尤其是使用的檢測(cè)方法假陰性率較高的情況下。這個(gè)試驗(yàn)每天都測(cè)新冠、前幾天陰性后來(lái)又有轉(zhuǎn)陽(yáng)的，說(shuō)明假陰性率較高。另一個(gè)研究顯示新冠核算檢測(cè)可能有25-30%的假陰性率，這個(gè)試驗(yàn)也有一個(gè)“轉(zhuǎn)陰”患者第二天去世，現(xiàn)在需要以死亡或重癥為終點(diǎn)的試驗(yàn)。聯(lián)合用藥組雖然全部轉(zhuǎn)陰、但這6位患者似乎本來(lái)就病毒滴度較低，所以可能預(yù)后較好。這個(gè)試驗(yàn)注冊(cè)的二級(jí)終點(diǎn)在上線的文章沒(méi)有報(bào)道也不太專業(yè)，估計(jì)正式發(fā)表時(shí)要有說(shuō)明。另外這個(gè)主要作者過(guò)去十幾年一直宣傳氯喹廣譜抗病毒這個(gè)假說(shuō)、但被主流專家排斥，也有點(diǎn)個(gè)人恩怨在里面。研究結(jié)果首先在油管公布也不太常規(guī)。

當(dāng)然這些因素只能說(shuō)這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果需要驗(yàn)證，不能說(shuō)這個(gè)藥物肯定無(wú)效。病毒進(jìn)入細(xì)胞需要內(nèi)泌體與細(xì)胞膜融合把病毒吞入，氯喹和羥氯喹可以降低內(nèi)泌體的酸性、所以可能降低病毒進(jìn)入細(xì)胞速度。另外內(nèi)泌體內(nèi)的一些酶也需要酸性條件才有效，如果酸性下降病毒復(fù)制時(shí)合成的一些蛋白修飾、尤其是糖基化也受到影響，所以減慢病毒繁殖速度。武漢病毒所又發(fā)表一篇氯喹、羥氯喹在細(xì)胞的抑制病毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果，基本與第一篇文章活性一致。昨天韓國(guó)科學(xué)家篩選3000個(gè)進(jìn)入臨床和上上市藥物也基本驗(yàn)證了氯喹的細(xì)胞活性（雖然比病毒所的活性低10倍、但還在一個(gè)范圍內(nèi)）。氯喹有個(gè)非常獨(dú)特的藥代性質(zhì)、即超大體積分布，在肺等組織的濃度可達(dá)到血藥濃度的200-700倍，以至于氯喹要有一個(gè)高劑量首次劑量。如果氯喹在組織的內(nèi)泌體蓄積其威力可能比細(xì)胞活性所預(yù)測(cè)的高很多。當(dāng)然這些都是間接證據(jù)，證明療效必須要有臨床證據(jù)?，F(xiàn)在至少有兩個(gè)千人以上大型臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，美國(guó)也開(kāi)始大規(guī)模生產(chǎn)這個(gè)藥物。

瑞德西韋的RCT也應(yīng)該馬上公布一些數(shù)據(jù)，目前公布的零星個(gè)例報(bào)道難以預(yù)測(cè)其活性。這個(gè)藥物有一定肝毒性，而新冠感染對(duì)肝功影響較大，所以與安全性平衡是否值得需要嚴(yán)格數(shù)據(jù)。這一點(diǎn)與氯喹完全不同。氯喹有幾十年的預(yù)防、治療使用經(jīng)驗(yàn)，歐美游客到瘧疾疫區(qū)前和回國(guó)后兩個(gè)月都有服用氯喹、其副作用有限而且理解充分。瑞德西韋需要靜脈滴注，幾乎不能象氯喹一樣作為預(yù)防藥物，也是個(gè)不利因素?；鹁€批準(zhǔn)上市的法匹拉韋公布了一個(gè)臨床試驗(yàn)，我感覺(jué)不痛不癢?？紤]到其細(xì)胞活性在60uM，即使有效也不一定是因?yàn)橹苯右种撇《痉敝场?/p>

針對(duì)S蛋白（新冠與ACE2結(jié)合的蛋白）的抗體已經(jīng)有幾個(gè)，再生元的產(chǎn)品最領(lǐng)先、有望幾個(gè)月內(nèi)開(kāi)始臨床。新冠感染后期如果惡化會(huì)有嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，其中IL-6水平很高。因?yàn)镃AR-T治療的經(jīng)驗(yàn)，幾個(gè)IL-6抗體藥物已經(jīng)開(kāi)始了臨床試驗(yàn)、但I(xiàn)L-6抗體本來(lái)就有肺部副作用是個(gè)擔(dān)心。上面提到韓國(guó)科學(xué)家篩選3000個(gè)進(jìn)入臨床和上市藥物找到兩個(gè)活性高于氯喹和瑞德西韋的老藥，其中一個(gè)叫做氯硝柳胺的殺寄生蟲(chóng)老藥活性最高、EC50為0.25uM。

新冠是個(gè)全新病毒，針對(duì)其特有蛋白的靶向藥物雖然安全性更好但需要很長(zhǎng)時(shí)間優(yōu)化、不適合控制突發(fā)大爆發(fā)。老藥新用找到選擇性很好藥物的可能性較低，因?yàn)檫@些藥物都是為其它靶點(diǎn)優(yōu)化的。最可能的老藥新用可能是廣譜抗病毒或與具體病毒關(guān)系較小的免疫調(diào)控劑。遺憾的是不僅廣譜抗病毒藥物研發(fā)多年被忽視而沒(méi)有太多高質(zhì)量化合物，基礎(chǔ)研究也相對(duì)薄弱、多數(shù)生物學(xué)關(guān)鍵通路的研究都是圍繞抗癌。但是全球大流行后更多科研機(jī)構(gòu)和藥廠開(kāi)始介入，希望很快會(huì)發(fā)現(xiàn)有一定療效的單方或組合療法。

原標(biāo)題：原創(chuàng) | 新冠藥物研發(fā)小結(jié)