上周FDA共發(fā)出9項(xiàng)孤兒藥資格，Alpine Immune Sciences開發(fā)的融合蛋白獲得兩項(xiàng)孤兒藥資格，這篇文章藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將對(duì)這些療法做一個(gè)盤點(diǎn)。

圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)

藥物：DCR-A1AT

研發(fā)企業(yè)：Dicerna Pharmaceuticals

治療疾?。?alpha;-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏癥相關(guān)的肝臟疾病

簡(jiǎn)介：在A1AT缺乏癥患者中，由于基因SERPINA1的突變，致使異常A1AT蛋白產(chǎn)生并且在肝臟中聚集，導(dǎo)致肝臟疾病。DCR-A1AT是一種皮下給藥的RNAi療法。該藥物結(jié)合了Dicerna專有的GalXC技術(shù)，旨在靶向編碼A1AT蛋白的mRNA，降低異常A1AT的產(chǎn)生。2019年12月歐盟EMA已授予了DCR-A1AT治療先天性α-1抗胰蛋白酶缺乏癥孤兒藥資格。目前該療法正在1/2期臨床研究中接受檢驗(yàn)。

藥物：VTX-803

研發(fā)企業(yè)：Vivet Therapeutics

治療疾?。哼M(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥

簡(jiǎn)介：進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一組影響膽汁分泌的異質(zhì)性罕見常染色體隱性遺傳兒童疾病，在分子水平上主要有PFIC1、PFIC2、PFIC3三種類型，分別由于ATP8B1、ABCB11、和ABCB4基因上的突變引起相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出現(xiàn)功能異常，導(dǎo)致膽汁在肝臟中淤積。VTX-803為開發(fā)用于治療PFIC3的一種基因療法，使用腺相關(guān)病毒（AAV）表達(dá)人類ABCB4基因。這一療法在目前在進(jìn)行臨床前研究，已經(jīng)在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出療效。

藥物：靶向CD5的激活轉(zhuǎn)染殺傷（ATAK）骨髓細(xì)胞

研發(fā)企業(yè)：Myeloid Therapeutics

治療疾?。篢細(xì)胞淋巴瘤

簡(jiǎn)介：Myeloid Therapeutics公司利用RNA轉(zhuǎn)染并激活骨髓細(xì)胞（myeloid cells），讓它們能夠靶向腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，同時(shí)激活骨髓細(xì)胞的殺傷能力。這一技術(shù)平臺(tái)可以用于治療多種癌癥類型。這款獲得孤兒藥資格的在研療法靶向的是T細(xì)胞表面表達(dá)的CD5抗原，可以引導(dǎo)激活的骨髓細(xì)胞殺傷T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。

藥物：Elezanumab（ABT-555）

研發(fā)企業(yè)：艾伯維（AbbVie）

治療疾?。杭毙约顾钃p傷

簡(jiǎn)介：Elezanumab（ABT-555）是一款靶向名為RGMa的蛋白的單克隆抗體類藥物。以往研究表明，RGMa蛋白水平的升高，能夠抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)和髓鞘再生，以及損傷或炎癥后的功能恢復(fù)。Elezanumab可以刺激軸突再生、髓鞘再生并具有神經(jīng)保護(hù)作用。在動(dòng)物模型中已證實(shí)了其刺激髓鞘再生的功效。這款療法目前在1期臨床試驗(yàn)中用于治療急性骨髓損傷，治療多發(fā)性硬化癥的研究已經(jīng)進(jìn)入2期臨床開發(fā)階段。

藥物：ALPN-101

研發(fā)企業(yè)：Alpine Immune Sciences

治療疾?。侯A(yù)防和治療急性移植物抗宿主病（GVHD）

簡(jiǎn)介：ALPN-101是一種人類可誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激配體（inducible T cell costimulatory ligand，ICOSL）的免疫球蛋白可變區(qū)（vIgD），與Fc構(gòu)成的創(chuàng)新融合蛋白。它旨在同時(shí)抑制CD28和ICOS炎癥通路。CD28和ICOS是緊密相關(guān)的共刺激分子，在激活T細(xì)胞方面具有部分重復(fù)功能，而T細(xì)胞激活在多種自身免疫性疾病和炎性疾病中起到重要作用。在移植物抗宿主病、炎性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病和多發(fā)性硬化的臨床前模型中，ALPN-101表現(xiàn)出優(yōu)于單獨(dú)阻斷CD28-CD80/86或ICOS-ICOSL信號(hào)通路藥物的療效。目前它正在進(jìn)行臨床1期試驗(yàn)。

藥物：CKD-510（高度特異性組蛋白脫乙酰酶6抑制劑）

研發(fā)企業(yè)：Chong Kun Dang Pharmaceutical

治療疾病：腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）

簡(jiǎn)介：腓骨肌萎縮癥是一組不同基因突變導(dǎo)致的周圍神經(jīng)疾病，可累及運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)，遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳等。CKD-510為一種組蛋白脫乙酰酶6（HDAC6）高度特異性抑制劑。與其他HDAC蛋白不同，HDAC6主要位于細(xì)胞質(zhì)中，介導(dǎo)非組蛋白的去乙?；?。它可調(diào)節(jié)包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)甚至細(xì)胞死亡在內(nèi)的各種細(xì)胞過(guò)程。該公司官網(wǎng)顯示該藥物目前處于臨床1期研究。

藥物：Mexiletine

研發(fā)企業(yè)：Lupin Europe GmbH

治療疾?。杭∪鈴?qiáng)直障礙（Myotonic Disorders）

簡(jiǎn)介：肌肉強(qiáng)直性障礙是一組異質(zhì)性神經(jīng)肌肉遺傳病。它們共同的癥狀是出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直。Mexiletine是一種鈉通道拮抗劑，它通過(guò)抑制鈉離子的流動(dòng)，延緩神經(jīng)沖動(dòng)的傳播，可抑制骨骼肌過(guò)度興奮，從而緩解患者肌肉強(qiáng)直的癥狀。該藥物已于2018年12月18日在歐盟獲批上市，商品名為NaMuscla，用于治療非營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直疾病成人患者的癥狀性肌肉強(qiáng)直，并獲得了歐洲藥品管理局（EMA）孤兒藥資格。

藥物：多粘菌素E甲磺酸鈉（colistimethate sodium）

研發(fā)企業(yè)：EnBiotix

治療疾?。耗倚岳w維化患者的呼吸道感染

簡(jiǎn)介：囊性纖維化（Cystic Fibrosis, CF）患者由于基因突變導(dǎo)致肺部經(jīng)常出現(xiàn)粘液積累，容易引發(fā)感染。由于需要經(jīng)常使用抗生素治療肺部感染，CF患者的肺部感染很容易對(duì)已有抗生素產(chǎn)生耐藥性。多粘菌素E甲磺酸鈉是一種已經(jīng)在歐盟獲批治療CF患者肺部感染的一線抗生素。它與其它吸入式抗生素的作用機(jī)制不同，不容易引發(fā)耐藥性。Enbiotix公司力圖將這款抗生素在美國(guó)上市，目前它處于2期臨床開發(fā)階段。

參考資料：

[1] Dicerna™ Receives Orphan Drug Designation From European Commission for DCR-A1AT for Treatment of Congenital Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved March 21, 2020, from https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicernatm-receives-orphan-drug-designation-european-commission

[2] Dicerna Receives Orphan Drug Designation From U.S. Food and Drug Administration for DCR-A1AT for Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved March 21, 2020, from https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicerna-receives-orphan-drug-designation-us-food-and-drug

[3] Vivet Therapeutics. Retrieved March 21, 2020, from https://www.vivet-therapeutics.com/en/pipeline/vtx-802-vtx-803-pfic

[4] Search Orphan Drug Designations and Approvals. Retrieved March 21, 2020, from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=730320

[5] Elezanumab. Retrieved March 21, 2020, from https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/abt-555.html

[6] Alpine Immune Sciences’ ALPN-101 Receives FDA Orphan Drug Designations for the Prevention and Treatment of Acute Graft Versus Host Disease. Retrieved March 21, 2020, from https://ir.alpineimmunesciences.com/index.php/news-releases/news-release-details/alpine-immune-sciences-alpn-101-receives-fda-orphan-drug

[7] Chong Kun Dang Pharm Pipeline. Retrieved March 21, 2020, from http://www.ckdpharm.com/en/research/project.do

原標(biāo)題：孤兒藥周報(bào) | 艾伯維單抗緩解急性脊髓損傷；RNAi療法治療罕見遺傳代謝病