迄今為止，依據(jù)真實世界證據(jù)獲得FDA批準的藥品和適應癥共有3項。對于依據(jù)RWE批準癌癥治療新藥和新適應癥，長期從事真實世界數(shù)據(jù)研究的行家里手，有什么樣的看法？

2016年12月頒布的《21世紀治愈法案》（the 21st Century Cures Act），關注使用真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）和真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）支持監(jiān)管決策，包括用于批準已獲批藥物的新適應癥。相關法規(guī)將RWE定義為有關來自傳統(tǒng)臨床試驗之外的藥物使用或潛在獲益與風險的數(shù)據(jù)。

FDA擴展了國會的定義，將RWE定義為從RWD分析中獲得的醫(yī)藥產(chǎn)品使用和潛在獲益或風險的相關臨床證據(jù)。RWE可以由不同的研究設計或分析生成，包括但不限于隨機試驗，包括大型簡單試驗、實用性試驗與觀察性研究（前瞻或回顧性研究）。RWD是有關患者健康狀況以及定期從各種來源采集的醫(yī)療保健提供方的數(shù)據(jù)。

▲RWD可來自多個來源（圖片來源：參考資料[1]）

相得益彰

傳統(tǒng)上，藥品審批一直依據(jù)臨床試驗證據(jù)，而RWE則多用于上市后監(jiān)測研究。隨機化臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）可在高度受控的環(huán)境中，精確測量療效和短期毒性；RWD提供有關治療可及性、用藥情況，以及來自于日常臨床實踐的長期安全性和有效性信息。作為對臨床試驗信息的補充，RWD提供了對癌癥醫(yī)療照護的深入認識。為了加快新治療藥物投入使用，F(xiàn)DA多次明確表示改變傳統(tǒng)監(jiān)管范式的意愿，允許使用RWE代替臨床試驗證據(jù)來支持藥物批準。迄今為止，依據(jù)RWE獲得FDA批準的藥品和適應癥共有3項。近日，加拿大Queens大學Michael J. Raphael醫(yī)生，哈佛醫(yī)學院布萊根婦女醫(yī)院Bishal Gyawali博士等在Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表評論文章，探討依據(jù)RWE批準癌癥治療新藥和新適應癥。

首次依據(jù)RWE獲批：博那吐單抗

2014年，F(xiàn)DA加速批準博那吐單抗（blinatumomab）用于治療成人費城染色體陰性復發(fā)/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。FDA依據(jù)2012年至2013年間開展的治療189例患者的單臂2期研究數(shù)據(jù)，做出這一批準。相關數(shù)據(jù)顯示，完全緩解率（complete remission，CR）或部分血液學恢復（CRh）的完全緩解率為43％。為支持該申請獲得批準，使用了一個歷史對照組的RWE。該對照組包括1990~2013年之間接受治療的694例患者，相對完全緩解率（comparative CR rate）為24％。值得注意的是，博那吐單抗注冊試驗研究者，之后報道了1990-2013年間接受治療的1,706例患者的RWD，結(jié)果顯示，在2005年以后，總完全緩解率（overall CR rate）更高，為45％。

在博那吐單抗獲得加速批準后，一項3期隨機對照試驗（RCT）的結(jié)果表明，在相同疾病背景下，使用博那吐單抗治療，優(yōu)于標準治療化療的總體生存期（overall survival，OS）（中位OS: 7.7月比4.0月；HR（風險比） 0.71，95％CI 0.55-0.93; P=0.01）。因此，相關的醫(yī)藥公司對博那吐單抗正式開展了驗證性試驗并確實證明了相關療效。

然而，大家很容易聯(lián)想到，與低質(zhì)量的歷史對照相比較，其它不少藥品顯示出前景，但在隨后使用標準護理臂的隨機化對照試驗中，不一定能夠證明其療效。由于FDA要求的批準后研究可能會出現(xiàn)延遲，無法完成，或者沒有開展上市后臨床試驗。同時，不少上市后臨床試驗，往往與批準前試驗有不少共同的設計缺陷。上述認識引起不少關注。由于有可能使得很多患者不必要地暴露于無效或療效不盡如人意的藥品的毒性中。因此，這種藥品批準模式，存在現(xiàn)實風險。作者認為，藥品監(jiān)管機構(gòu)在審評審批中，在采用RWE支持有條件批準藥品的同時，RCT試驗也不可偏廢，確認治療效果所必需的，應該作為有條件批準的前提而啟動RCT試驗。

從電子病歷（EHR）中獲得的RWE，支持avelumab獲批

RWE用于新藥或新適應癥批準的第二個例子，是FDA在2017年加速批準的抗PD-L1單抗avelumab，該藥品用于治療≥12周歲的進行性轉(zhuǎn)移性Merkel細胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）患者。FDA首次根據(jù)從電子病歷（EHR）中獲得的RWE證據(jù)支持，做出這一批準。這一批準主要基于在來自于35個癌癥研究中心的88名患者的單臂2期研究中觀察到的結(jié)果：客觀響應率（objective response rate）為33％，持久響應率（≥6月）為86％。

圖片來源：參考資料[15]

Avelumab獲得加速批準的依據(jù)，還包括來自于iKnowMed數(shù)據(jù)庫的比較歷史數(shù)據(jù)。iKnowMed數(shù)據(jù)庫是美國腫瘤網(wǎng)絡（The US Oncology Network）專門針對醫(yī)師的腫瘤電子病歷系統(tǒng)。在14例轉(zhuǎn)移性MCC患者，或之后出現(xiàn)疾病進展接受一線化療的患者中，對二線化療的歷史應答率為29％，沒有患者的持續(xù)應答≥6月。值得注意的是，一個病例組中有14例患者，被認為能夠充分用于歷史隊列進行比較。此外，在尋求通過iKnowMed數(shù)據(jù)庫定義歷史隊列時，研究人員最初確定，39名潛在的轉(zhuǎn)移性MCC患者，應該接受二線化療。但是，之后開展的一項回顧性圖表檢查結(jié)果顯示，這些患者中，有11名沒有轉(zhuǎn)移性疾病，有4名患者參與了臨床試驗，這4名患者并沒有單獨接受標準化療；另外有3名患者，實際上并沒有接受二線化療。這些結(jié)果顯示，在運用RWE時，存在對數(shù)據(jù)質(zhì)量、有效性、可靠性和獲取藥量、不良作用與感興趣結(jié)果的敏感性等具體問題的擔憂。

根據(jù)avelumab獲得加速批準的上市后研究承諾，要求在MCC患者中開展另一項單臂歷史對照研究。這項研究需要在先前未接受過化療的患者中進行。作者認為，這一例子顯示了更廣泛的擔憂，是否僅僅只是存在相關的免疫療法，就因此被用來作為證明臨床均勢（clinical equipoise）無效的依據(jù)？采用歷史對照存在局限，再加上在2期臨床試驗中經(jīng)常觀察到響應率過高，這些過高的響應率，在3期臨床試驗中，出現(xiàn)未能轉(zhuǎn)化為生存期獲益的情況并不鮮見。因此，作者認為，有理由質(zhì)疑，是否針對轉(zhuǎn)移性MCC的毒性更小的新化療藥物，也會使用類似于avelumab單抗獲批所依據(jù)的證據(jù)，而獲得批準？當然，獲批后要求的上市后研究，將不僅僅是在不同治療方案中采用未經(jīng)驗證的替代終點、具有相同次優(yōu)設計的大型研究。支持批準免疫療法所需的證據(jù)水平，不應與支持細胞毒性化學療法所需的證據(jù)水平不同。

帕博西尼擴展適應癥

第3個依據(jù)RWE獲批的，是帕博西尼（palbociclib）適應癥擴展。該藥品最初獲批的適應癥，是與芳香酶抑制劑或氟維司群聯(lián)用，用于晚期雌激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌的女性患者治療。2019年4月，F(xiàn)DA依據(jù)Flatiron、輝瑞等3個商業(yè)數(shù)據(jù)庫的RWE，批準將帕博西尼適應癥擴展至對相關男性患者的治療。相關數(shù)據(jù)顯示，接受帕博西尼與來曲唑聯(lián)用一線治療的37名男性患者中，中位“處方持續(xù)時間”為8.5個月，而僅接受來曲唑治療的214名男性，相應值為4.3個月。迄今為止，尚未說明這些人群的總體生存期（OS）或無進展生存期。用于確定安全性的RWE，來自對輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫中記錄的不良事件的回顧，以及檢索FDA不良事件報告系統(tǒng)。由于不良事件的性質(zhì)和特征有限，F(xiàn)DA“主要依靠建立的palbociclib安全性特征，來表征對于男性患者的安全風險。”

依據(jù)RWE批準帕博西尼適應癥的的主要理由，是男性乳腺癌患者非常罕見，難以開展大型隨機化臨床試驗。但文章作者認為，這樣的理由有所牽強。但事實上，針對晚期腺皮質(zhì)癌的FIRM-ACT臨床試驗，以及針對晚期類膠質(zhì)瘤的ALLIANCE A091105臨床試驗，這兩種癌癥在男性中的發(fā)病率分別為2~4/百萬·年與0.7/百萬人·年，低于男性乳腺癌的發(fā)病率1.06/10萬·年。作者因此認為，對于罕見癌癥，也可以開展隨機化臨床試驗。

三生萬物？

RWD和RWE在建立癌癥治療的安全性和有效性的證據(jù)中具有重要地位。RWE有許多重要用途，尤其是在藥品獲批上市后，用于研究患者獲得新療法的機會，以及RCT中證明的療效是否轉(zhuǎn)化為常規(guī)治療的有效性。文章作者認為，阻礙及時獲得這些真正的真正問題并非監(jiān)管審評遲滯所致，而是陳舊、過于嚴格、不夠務實、試驗場所分布有限的隨機化臨床試驗設計。RWE有助于加快批準癌癥治療新藥或現(xiàn)有癌癥治療藥物的適應癥擴展，但是RWE方法面臨各種風險。作者擔心，監(jiān)管審批中采用RWE，會增加為患者提供治療藥物的真正獲益帶來不確定性。

患者應該及時獲得新的癌癥治療方法；也應獲得有力的證據(jù)，證明相關藥品能夠有質(zhì)有量地顯著改善患者生活。

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參考資料：

[1] FDA. Real-World Evidence. May 29, 2019. Retrieved Mar 1, 2020 from https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence

[2] FDA CDER. APPLICATION NUMBER: 125557Orig1s000 MEDICAL REVIEW(S). Nov 21, 2014. Retrieved Mar 2, 2020 from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/125557Orig1s000MedRedt.pdf

[3] Przepiorka D, Ko CW, Deisseroth A, et al. FDA Approval: Blinatumomab. Clin Cancer Res. 2015 Sep 15;21(18):4035-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0612

[4] Apel A, Ofran Y, Wolach O, et al. Safety and efficacy of blinatumomab: a real world data. Ann Hematol. 2020 Apr;99(4):835-838. doi: 10.1007/s00277-019-03854-0.

[5] Gökbuget N, Dombret H, Ribera JM, et al. International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016 Dec;101(12):1524-1533.

[6] FDA CDER. APPLICATION NUMBER: 207103Orig1s000 CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S). Retrieved Mar 2, 2020 from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207103Orig1s000ClinPharmR.pdf

[7] 藥明康德內(nèi)容團隊. 新藥加速獲批，有多少上市后臨床試驗只說不做？Aug 31, 2019. Retrieved Mar 2, 2020 from https://www.sohu.com/a/337692827_282570

[8] Bui TBV, Burgers DM, Agterof MJ, et al. Real-World Effectiveness of Palbociclib Versus Clinical Trial Results in Patients With Advanced/Metastatic Breast Cancer That Progressed on Previous Endocrine Therapy. Breast Cancer (Auckl). 2019 Jan 10;13:1178223418823238. doi: 10.1177/1178223418823238

[9] Lia Head, Katja Kiseljak-Vassiliades, Toshimasa J Clark, et al. Response to Immunotherapy in Combination With Mitotane in Patients With Metastatic Adrenocortical Cancer. J Endocr Soc. 2019 Dec 1; 3(12): 2295–2304. doi: 10.1210/js.2019-00305

[11] Martin Fassnacht, Massimo Terzolo, Bruno Allolio, et al. Combination Chemotherapy in Advanced Adrenocortical Carcinoma. N Engl J Med 2012; 366:2189-2197. DOI: 10.1056/NEJMoa1200966

[12] Mrinal M. Gounder, Michelle R. Mahoney, Brian Andrew Van Tine, et al. Phase III, randomized, double blind, placebocontrolled trial of sorafenib in desmoid tumors. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20, 2018) 11500-11500. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.11500.

[13] Weiss JR1, Moysich KB, Swede H. Epidemiology of male breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Jan;14(1):20-6.

[14] Raphael, M.J., Gyawali, B. & Booth, C.M. Real-world evidence and regulatory drug approval. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-020-0345-7

[15] Arlene Weintraub. Pfizer, Merck KGaA's latest Bavencio nod sets up 3-way kidney cancer battle. May 15, 2019. Retrieved Mar 12, 2020 from https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-nod-for-bavencio-combo-kidney-cancer-sets-up-pfizer-merck-kgaa-for-three-way-battle

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