西雅圖遺傳學(xué)公司（Seattle Genetics）近日對(duì)尿路上皮癌（UC）多隊(duì)列Ib/II期EV-103試驗(yàn)（也稱(chēng)為KEYNOTE-869，NCT03288545）提供了更新。該試驗(yàn)正在評(píng)估抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Padcev（enfortumab vedotin）與默沙東抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá)，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯(lián)合用藥方案，用于治療在一線治療中無(wú)法接受順鉑化療的不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。根據(jù)最近與美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的討論，來(lái)自EV-103試驗(yàn)隨機(jī)隊(duì)列K的數(shù)據(jù)及其他數(shù)據(jù)，可潛在地支持在美國(guó)加速審批程序下的注冊(cè)申請(qǐng)，將Padcev與Keytruda聯(lián)合用藥方案用于一線治療不符合順鉑化療資格的mUC患者。   西雅圖遺傳學(xué)公司首席醫(yī)學(xué)官Roger Dansey表示：“我們很高興EV-103試驗(yàn)為Padcev提供了一條在美國(guó)申請(qǐng)加速批準(zhǔn)一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的潛在途徑。Padcev與Keytruda聯(lián)合用藥方案的一線治療初步數(shù)據(jù)令人鼓舞。”   今年2月，F(xiàn)DA已Padcev與Keytruda聯(lián)合用藥方案突破性藥物資格（BTD），用于治療在一線治療中無(wú)法接受順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。此次BTD，基于EV-103試驗(yàn)劑量遞增隊(duì)列和擴(kuò)大隊(duì)列A的結(jié)果。這些隊(duì)列評(píng)估了Padcev+Keytruda方案在一線治療中不適合接受含順鉑（cisplatin）化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。   數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪11.5個(gè)月，研究結(jié)果繼續(xù)滿足安全性指標(biāo)，并顯示Padcev+Keytruda這種無(wú)鉑聯(lián)合用藥方案在一線治療UC方面取得了令人鼓舞的臨床療效：確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為73.3%（n=33/45,95%CI:58.1,85.4）；其中，完全緩解率（CR）為15.6%（n=7/45）、部分緩解率（PR）為57.8%（n=26/45）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到（1.2-12.9個(gè)月以上）。在數(shù)據(jù)分析時(shí)，33例緩解患者中有8例繼續(xù)保持緩解，83.9%患者的緩解持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月、53.7%患者的緩解持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.3個(gè)月（95%CI:7.98,-）。12個(gè)月總生存（OS）率為81.6%（95%CI:62-91.8%）、中位OS尚未達(dá)到。   紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)師兼泌尿生殖內(nèi)科腫瘤服務(wù)主任Jonathan E.Rosenberg醫(yī)學(xué)博士此前表示：“順鉑為基礎(chǔ)的化療是一線晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法；然而，對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)，這并不是一個(gè)選擇。EV-103研究的中期結(jié)果非常令人鼓舞，包括這種無(wú)鉑方案Padcev+Keytruda一線治療的患者中，中位PFS長(zhǎng)達(dá)一年的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)。”   EV-103是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心Ib/II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Padcev+Keytruda方案治療肌肉浸潤(rùn)性、局部晚期、一線和二線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的安全性、耐受性和療效。此外，最近啟動(dòng)的EV-302 III期臨床試驗(yàn)，將在一線治療中調(diào)查Padcev+Keytruda（聯(lián)用或不聯(lián)用化療）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。EV-302旨在支持全球注冊(cè)，如果基于EV-103試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)，則EV-302將潛在地作為驗(yàn)證性III期試驗(yàn)。重要的是EV-302試驗(yàn)納入了有資格或沒(méi)有資格接受順鉑化療的轉(zhuǎn)移性UC患者，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)入組1095例患者，共同主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。EV-103和EV-302均由西雅圖遺傳學(xué)和安斯泰來(lái)聯(lián)合開(kāi)展。 據(jù)估計(jì)，在2020年，美國(guó)將有約8.1萬(wàn)人確診膀胱癌。尿路上皮癌（UC）占所有膀胱癌的90%。晚期UC患者的一線治療建議是順鉑為主的化療。對(duì)于不能接受順鉑治療的患者，如腎功能受損的患者，建議采用卡鉑為主的治療方案。然而，不到一半的患者對(duì)卡鉑方案有反應(yīng)，而且與順鉑方案相比，結(jié)局通常較差。   Padcev是一種首創(chuàng)的（first-in-class）抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），靶向在膀胱癌中高度表達(dá)的一種細(xì)胞表面蛋白。該藥由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。該藥中，ADC鏈接技術(shù)來(lái)自西雅圖遺傳學(xué)公司，靶點(diǎn)鑒定由安斯泰來(lái)完成。   2019年12月，Padcev獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC，最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型）患者，具體為：既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的患者。  

值得一提的是，Padcev是獲批治療UC的首個(gè)ADC藥物，也是首個(gè)獲批用于先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的藥物。該藥通過(guò)FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，比原計(jì)劃提前了3個(gè)月。此前，F(xiàn)DA已授予Padcev治療上述UC患者的突破性藥物資格。

原文出處：Seattle Genetics Announces Potential Acceleratedapproval Pathway in the U.S. for PADCEV? (enfortumab vedotin-ejfv) in Combination with Immune Therapy Pembrolizumab as First-Line Treatment for Advanced Urothelial Cancer

原標(biāo)題：膀胱癌“無(wú)鉑、靶向+免疫”方案！Padcev+Keytruda組合上市路徑明確，一線治療總緩解率73.3%！