人類多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的多灶性脫髓鞘疾病，其病理特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性浸潤(rùn)、局部脫髓鞘和軸突破壞。目前MS臨床標(biāo)準(zhǔn)治療可在早期降低炎性反應(yīng)以延緩疾病的進(jìn)展，但對(duì)已經(jīng)損傷的髓鞘尚無針對(duì)性治療措施。因此，研發(fā)兼具免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用的多效藥物，是提高M(jìn)S等炎性脫髓鞘疾病治療效果的有效策略。

2020年4月6日，美國(guó)托馬斯杰斐遜大學(xué)的張光先和陜西師范大學(xué)張媛教授課題組在PNAS上合作發(fā)表題為A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination (https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117) 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在蘋果、李子等水果果皮和許多中草藥中廣泛存在的一種天然三萜類化合物——熊果酸 (Ursolic acid, UA)，具有促進(jìn)CNS髓鞘損傷修復(fù)的作用。

https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117

研究人員使用了實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的熊果酸單體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他們利用多發(fā)性硬化癥經(jīng)典動(dòng)物模型EAE，模擬了人類疾病中促炎細(xì)胞浸潤(rùn)、髓鞘脫失和進(jìn)行性癱瘓等臨床病癥。在造模后第60天（疾病晚期）開始治療，此時(shí)大腦和脊髓已經(jīng)形成了不可自發(fā)恢復(fù)的髓鞘損傷，需要對(duì)其進(jìn)行髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)。令人鼓舞的是，熊果酸治療后第20天患病小鼠的臨床癥狀開始緩解，癱瘓的小鼠逐漸恢復(fù)了基本行動(dòng)能力，盡管有些虛弱。為了排除熊果酸的療效是由于其抗炎作用而對(duì)髓鞘起到的間接保護(hù)，研究者還采用了銅腙誘導(dǎo)的毒性脫髓鞘模型和離體器官型腦片培養(yǎng)體系來確證熊果酸對(duì)髓鞘修復(fù)的積極作用。研究人員稱，這雖然不是一種治愈的方法，但是如果在病人身上具有類似的功效，將代表著患者生活質(zhì)量的顯著提高。

熊果酸治療可緩解慢性EAE，促進(jìn)髓鞘再生并減少軸突變性和神經(jīng)元樹突破壞

此外，研究人員還探討了熊果酸作用于細(xì)胞的分子機(jī)制。與前人報(bào)道相一致，熊果酸抑制了Th17細(xì)胞的分化，Th17細(xì)胞是一種具有獨(dú)特促炎性質(zhì)的免疫細(xì)胞，在慢性炎癥和自免疫疾病中起著關(guān)鍵作用。更重要的是，與僅作用于Th17細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑不同，熊果酸還可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞生成前髓鞘神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，以及調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟過程中髓鞘形成相關(guān)基因的表達(dá)。這種促成熟作用是非常關(guān)鍵的，因?yàn)樵贛S病人的脫髓鞘病灶處存在大量的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）聚集，它們滯留在“休眠”狀態(tài)不能正常分化和成熟，是抑制髓鞘損傷修復(fù)的重要原因。熊果酸有助于激活這些細(xì)胞并促進(jìn)其在CNS成熟為形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞，可能就是癥狀緩解的關(guān)鍵原因。

熊果酸介導(dǎo)的EAE免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)再生作用模型

盡管來自動(dòng)物疾病模型的證據(jù)是初步的，但在實(shí)驗(yàn)室中看到一種天然化合物既能中止又能修復(fù)脫髓鞘疾病的神經(jīng)損傷，是令人鼓舞的。研究人員下一步計(jì)劃測(cè)試該化合物的安全性，在首次臨床試驗(yàn)之前，仍有許多測(cè)試需要完成。熊果酸免疫調(diào)節(jié)和促髓鞘再生雙重生物活性的闡明，將為其應(yīng)用于MS等脫髓鞘疾病的臨床治療奠定基礎(chǔ)。

據(jù)悉，陜西師范大學(xué)張媛和李星博士為該論文的共同第一作者，美國(guó)托馬斯杰斐遜大學(xué)的Abdolmohamad Rostami和張光先教授為通訊作者。

參考資料：

[1] A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination

[2] Compound in fruit peels halts damage and spurs neuronal repair in multiple sclerosis

[3] Ursolic acid suppresses interleukin-17 (IL-17) production by selectively antagonizing the function of RORgamma t protein

原標(biāo)題：PNAS：果皮中的天然小分子可用于治療多發(fā)性硬化癥的髓鞘損傷