頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今天在線發(fā)表的一篇研究論文，為眾多因視網(wǎng)膜疾病而失明的患者帶來一道曙光。由CIRC Therapeutics公司視網(wǎng)膜創(chuàng)新中心眼科專家Sai Chavala博士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，開發(fā)出一種技術(shù)，把皮膚細(xì)胞直接改造成視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞——感受光的神經(jīng)細(xì)胞。將這種改造后的細(xì)胞移植到小鼠眼睛中，失明小鼠得以重見光明！

許多視網(wǎng)膜疾病最終會(huì)導(dǎo)致失明。比如年齡相關(guān)性黃斑變性——65歲以上老年人失明的首要原因，全世界患者超過1.7億；再比如糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥；還有視網(wǎng)膜色素變性，一類遺傳傳導(dǎo)致的眼病，患者通常在兒童時(shí)期就開始視力逐漸受損，直至喪失。

這些眼病最終致盲的原因在于視網(wǎng)膜上感光細(xì)胞的喪失。由于難以再生，一旦失去感光細(xì)胞，失明進(jìn)程無法被逆轉(zhuǎn)。目前除了盡量預(yù)防和延緩?fù)猓€沒有有效的治療方法可以幫助患者恢復(fù)視力。因此，尋找讓感光細(xì)胞重生的方法，成為科研人員的一個(gè)攻堅(jiān)方向。

過去十年里，科學(xué)家們?yōu)閷?shí)現(xiàn)這一目標(biāo)利用到了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)。這種技術(shù)可以把皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞培育成干細(xì)胞，然后塑造干細(xì)胞的發(fā)育方向，產(chǎn)生感光細(xì)胞。然而，在這項(xiàng)研究中，眼科專家們找到的新方法卻可以跳過干細(xì)胞。

經(jīng)過反復(fù)摸索條件，研究人員確定了一種“雞尾酒”配方，由5種小分子化合物組成，它們分別激活或抑制細(xì)胞內(nèi)不同的發(fā)育信號。在特定的時(shí)間把這些化合物以不同的組合“喂”給培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞，最終改變了這些皮膚細(xì)胞的命運(yùn)。

檢查新細(xì)胞的基因表達(dá)譜，研究人員發(fā)現(xiàn)它們與視桿細(xì)胞（一種主要的感光細(xì)胞）表達(dá)的基因十分相似。因此，變身后的這類新細(xì)胞被命名為“化學(xué)誘導(dǎo)光感受器細(xì)胞”，簡稱CiPCs。相比過去利用iPS細(xì)胞重編程需要數(shù)月時(shí)間，這種技術(shù)僅僅只用10天就完成了細(xì)胞改造。

▲在培養(yǎng)細(xì)胞的不同時(shí)間點(diǎn)，添加分別調(diào)節(jié)不同發(fā)育信號的小分子化合物，僅需10天，就可以把人的皮膚成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃iPCs（圖片來源：參考資料[1]）

但CiPCs表達(dá)的基因與視桿細(xì)胞類似，還不等于它們就可以替代視桿細(xì)胞的工作。研究人員接下來開展了移植實(shí)驗(yàn)，把CiPCs植入視網(wǎng)膜變性的小鼠眼睛里，檢驗(yàn)這些細(xì)胞的功能。

在移植細(xì)胞前，這些小鼠因?yàn)槿鄙僖晽U細(xì)胞，感受不到光亮，眼睛不會(huì)出現(xiàn)瞳孔反射（光變強(qiáng)時(shí)瞳孔縮小、光變?nèi)鯐r(shí)瞳孔張大）。而在細(xì)胞移植3~4周后，小鼠開始出現(xiàn)令人欣喜的變化：14只小鼠中，有6只小鼠在弱光條件下，瞳孔出現(xiàn)了明顯的變化。而對于微弱的光線就十分敏感，正是視桿細(xì)胞的功能特點(diǎn)。

為了評估這6只小鼠的視覺功能是否真正得到恢復(fù)，研究人員還做了“厭光測試”。老鼠在正常情況下，偏愛躲在暗處。但失去視覺的小鼠由于感知不到光的強(qiáng)弱，不會(huì)表現(xiàn)出對黑暗環(huán)境的偏好。而CiPCs移植的這6只小鼠，待在黑暗環(huán)境中的時(shí)間與視力正常的小鼠一樣，明顯長過未經(jīng)細(xì)胞移植的失明小鼠。

▲成功接受CiPCs移植的小鼠，和視力正常的小鼠一樣更偏愛留在黑暗環(huán)境（圖片來源：參考資料[1]）

隨著時(shí)間推移，等到移植后3個(gè)月繼續(xù)檢查這些曾經(jīng)失明的小鼠，研究人員觀察到，不少CiPCs依然存活，并且，它們與視網(wǎng)膜中的其他神經(jīng)細(xì)胞建立了連接，真正成為視網(wǎng)膜中的一部分。

研究作者之一Anand Swaroop博士總結(jié)說：“這是首次有研究顯示，直接用化學(xué)重編程，可以產(chǎn)生視網(wǎng)膜樣細(xì)胞，這讓我們在為年齡相關(guān)性黃斑變性等視網(wǎng)膜疾病開發(fā)療法時(shí)，有了一種更快的新策略。”

▲移植3個(gè)月后，依然存活的CiPCs（綠色）整合進(jìn)了小鼠的視網(wǎng)膜（圖片來源：參考資料[1]）

當(dāng)然，要想讓這種再生感光細(xì)胞的技術(shù)應(yīng)用于人類患者，還有不少的路要走。研究人員表示，后續(xù)還要優(yōu)化方案，讓有功能的移植感光細(xì)胞數(shù)量變得更多，讓這種直接改造細(xì)胞的技術(shù)進(jìn)一步提升效率。

據(jù)資助這一項(xiàng)目的美國國家眼科研究所介紹，研究人員們已計(jì)劃開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測試這種療法是否適用于視網(wǎng)膜色素變性等眼病。

我們期待創(chuàng)新技術(shù)給患者帶來真正的光明！

參考資料

[1] Biraj Mahato et al., (2020) Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4

[2] Researchers restore sight in mice by turning skin cells into light-sensing eye cells. Retrieved Apr. 15, 2020, from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/researchers-restore-sight-mice-turning-skin-cells-into-light-sensing-eye-cells

原標(biāo)題：今日《自然》：失明小鼠重見光明！把皮膚細(xì)胞改造成感光細(xì)胞的新技術(shù)，亮了！