從根本上來說，注射型一致性評價(jià)工作的往前推進(jìn)，意味著質(zhì)量、療效不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品將會(huì)逐步退出市場。越來越多的注射劑將完成一致性評價(jià)的工作，且被納入到集采范圍之列。而相較于化藥來說更高的技術(shù)門檻、更嚴(yán)格的質(zhì)量要求以及更全面的質(zhì)量監(jiān)管，決定了注射劑的一致性評價(jià)不會(huì)，也不可能成為一次性評價(jià)。

沒有人能提前預(yù)測到，一次常規(guī)的境外生產(chǎn)現(xiàn)場核查，“引爆”了一個(gè)當(dāng)紅的進(jìn)口廠家的原研注射劑品種，進(jìn)而又讓國內(nèi)高達(dá)6000億元的化藥注射劑市場，風(fēng)云突變。

2020年3月25日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布公告，稱即日起暫停進(jìn)口、銷售和使用新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），原因?yàn)樵谒幤肪惩馍a(chǎn)現(xiàn)場檢查中，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求。

由于新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是第二輪帶量采購的中標(biāo)品種，涉及北京、天津、浙江等10個(gè)供應(yīng)地區(qū)，藥監(jiān)局進(jìn)口“禁令”一出，聯(lián)合采購辦公室相應(yīng)做出迅速調(diào)整。25日晚間，上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)發(fā)布公告表示，宣布取消新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）中選資格，并按照規(guī)則啟動(dòng)替補(bǔ)程序，由具備資質(zhì)的其他中選企業(yè)供應(yīng)原Celgene Corporation供藥省份，確保相關(guān)地區(qū)的藥品供應(yīng)。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的通知，以及各方隨之而來的迅速應(yīng)對，無疑釋放出了關(guān)鍵信息：藥品質(zhì)量直接關(guān)系人民健康，無論外資或內(nèi)資，原研藥或仿制藥，境外或境內(nèi)生產(chǎn)，都要強(qiáng)化質(zhì)量意識、切實(shí)負(fù)責(zé)起質(zhì)量責(zé)任，在質(zhì)量問題上沒有例外，不存在“超國民待遇”。

而同樣的事情往往有不同的解讀。有樂觀者認(rèn)為：原研產(chǎn)品出了問題不怕，因?yàn)檫€有通過了注射劑一致性評價(jià)的國產(chǎn)品種。后續(xù)發(fā)生的事實(shí)也的確如此：3月27日上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)公告顯示，石藥歐意和江蘇恒瑞已確認(rèn)替補(bǔ)新基供應(yīng)的省份。

但也有悲觀者認(rèn)為：原研產(chǎn)品質(zhì)量尚不能保證，向來靠低價(jià)和原研產(chǎn)品搶市場的國內(nèi)品種又如何能自信滿滿的確保質(zhì)量一定能穩(wěn)定可控？進(jìn)展許久的注射劑一致性評價(jià)工作，又如何能夠保證不是“一次性評價(jià)”？

等等質(zhì)疑之聲，不絕于耳。恰如南美洲熱帶雨林中扇動(dòng)翅膀的那只蝴蝶，引發(fā)的兩周之后美國德州的龍卷風(fēng)：注射劑一致性評價(jià)不斷進(jìn)展的當(dāng)下，高達(dá)6000億的注射劑市場將如何改變？“一致性評價(jià)”與“一次性評價(jià)”的輿論爭端中，怎樣做，才能重拾社會(huì)對于國產(chǎn)品種質(zhì)量的信心？

01 關(guān)鍵政策發(fā)布在即：一致性評價(jià)≠一次性評價(jià)

化藥注射劑到底是一個(gè)多大的市場？米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)字顯示，2018年化藥注射劑在國內(nèi)市場（中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端+中國城市零售藥店終端）的用藥規(guī)模，是6264.04億元。中康CMH的數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)注射劑用藥規(guī)?？偣矠?577億元，其中化藥注射劑占據(jù)了72%的份額。

簡而言之，化藥注射劑本身就是一個(gè)規(guī)模巨大的市場。這也是為什么，注射劑一致性評價(jià)工作的開展，屢屢在中辦國辦、藥監(jiān)局、CDE等各個(gè)層級的部門文件中所出現(xiàn)的原因。從2017年10月中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中“對已上市藥品注射劑劑型再評價(jià)，力爭用5至10年左右時(shí)間基本完成”的頂層設(shè)計(jì)描述，到2017年12月份CDE公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》，再到2019年3月CDE首次發(fā)布242個(gè)注射劑參比制劑，能夠看到盡管囿于各種原因進(jìn)展稍顯緩慢，但關(guān)于仿制藥注射劑一致性評價(jià)的動(dòng)作卻始終在往前推進(jìn)，方向從未有過變化。

2019年10月5日，NMPA發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見稿）》，進(jìn)一步明確注射劑一致性評價(jià)的技術(shù)和申報(bào)細(xì)節(jié)。而據(jù)E藥經(jīng)理人從行業(yè)中獲得的消息，目前該文件已經(jīng)在內(nèi)部討論，預(yù)計(jì)在今年下半年即會(huì)推出關(guān)于注射劑一致性評價(jià)的正式文件。

毫無疑問的是，政策層面的全力支持將會(huì)是國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬注射劑一致性評價(jià)的重要源動(dòng)力。關(guān)于注射劑一致性評價(jià)技術(shù)要求的正式出臺，也將意味著這一工作在政策層面將有巨大推進(jìn)，但同時(shí)其也意味著，注射劑一致性評價(jià)也將面臨更為嚴(yán)格的外在要求。

舉例來說，當(dāng)前的征求意見稿涉及的方面實(shí)際上已經(jīng)非常全面，例如對于參比制劑的要求，對于處方工藝技術(shù)、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)、質(zhì)量研究與控制技術(shù)、穩(wěn)定性研究技術(shù)的要求，對于特殊注射劑、改規(guī)格注射劑等如何進(jìn)行一致性評價(jià)的要求，等等。尤其是相較于2017版征求意見稿的變化，包材相容性研究、致變突變雜質(zhì)研究、包裝系統(tǒng)密封性研究等一系列技術(shù)問題，實(shí)際上都成為了企業(yè)在進(jìn)行注射劑一致性評價(jià)時(shí)必須攻克的“難點(diǎn)”，企業(yè)想要完成注射劑的一致性評價(jià)，勢必要對于原研產(chǎn)品或參比制劑進(jìn)行徹底、完整的研究，從而真正達(dá)到質(zhì)量與療效的一致。

此外，由于注射劑直接注射進(jìn)入體內(nèi)，安全性至關(guān)重要。在取消藥品GMP認(rèn)證發(fā)證的情況下，如何加強(qiáng)藥品GMP質(zhì)量監(jiān)管也成為關(guān)注重點(diǎn)。今年最新修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中指出，取消GMP認(rèn)證發(fā)證后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)活動(dòng)的基本遵循和監(jiān)督管理的依據(jù)，藥品監(jiān)管部門將切實(shí)加強(qiáng)上市后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，由五年一次的認(rèn)證檢查，改為隨時(shí)對GMP執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性，對企業(yè)持續(xù)符合GMP要求提出了更高的要求。

02 集采政策日趨完善，企業(yè)把好質(zhì)量“生命線”

值得注意的是，為確保“一致性評價(jià)≠一次性評價(jià)”，以及隨著對一致性評價(jià)的深刻認(rèn)識，尤其是帶量采購試點(diǎn)擴(kuò)圍推向全國后，國家集采招標(biāo)部門為保證中選藥品的供應(yīng)和質(zhì)量，在相關(guān)政策上也做了調(diào)整和完善。

如2019年8月15日，第二輪4+7城市藥品集中采購擴(kuò)圍通氣會(huì)上，聯(lián)采辦的代表便表示，企業(yè)需要明確說明原料藥的來源，保證原料藥的供應(yīng)在很大程度上是保證產(chǎn)能的一個(gè)重要因素，會(huì)后會(huì)調(diào)查產(chǎn)能，并根據(jù)企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)能調(diào)整采購量。此外，全國擴(kuò)圍中完善中選規(guī)則，引導(dǎo)企業(yè)有序競爭，增加中選企業(yè)數(shù)量，避免供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、壟斷風(fēng)險(xiǎn)。

在結(jié)果執(zhí)行中，相關(guān)部門也采取有力措施保障中選藥品的質(zhì)量：督促中選企業(yè)落實(shí)藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任，嚴(yán)格落實(shí)原輔料質(zhì)量控制，嚴(yán)控源頭質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)，加快藥品信息化追溯體系建設(shè)；加強(qiáng)對中選藥品生產(chǎn)、流通、使用全鏈條質(zhì)量監(jiān)管，提高抽檢頻次，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測，加大違法違規(guī)企業(yè)追責(zé)力度。

有化藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的負(fù)責(zé)人也向E藥經(jīng)理人表示，目前在各個(gè)地方，藥監(jiān)部門對于已經(jīng)通過一致性評價(jià)的品種、進(jìn)入國家和地方集采的品種，都是作為重點(diǎn)監(jiān)控對象來管理的。“也就是說，同樣是注射劑，其他品種不一定每年都要查的，但我們通過一致性評價(jià)的品種是每年必須要查的，既要常規(guī)檢查，還有結(jié)合各種行動(dòng)的飛行檢查，怕的就是出現(xiàn)質(zhì)量問題。”

由此可見，政策的扶持，加上過評的高門檻，以及來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)的高要求，三重保障之下實(shí)際上已經(jīng)足以確保通過一致性評價(jià)的注射劑產(chǎn)品，在質(zhì)量、療效上都是一致且可控的。而對于行業(yè)普遍擔(dān)心的降價(jià)引發(fā)的利潤過低不利于質(zhì)量保證的問題，事實(shí)上如今從企業(yè)的角度來說，當(dāng)前的局勢已經(jīng)十分清楚：質(zhì)量才是真正的生命線。

“比如說沒有人會(huì)因?yàn)橹袠?biāo)的價(jià)格低了就去變更自己的工藝。”上述企業(yè)負(fù)責(zé)人表示，尚且不說原料藥更換、工藝更換都屬于關(guān)鍵變更，在當(dāng)前原輔料關(guān)聯(lián)審評以及GMP要求的背景下都需要進(jìn)行嚴(yán)格的報(bào)備，即便是按照公司本身的要求，也是都要按照嚴(yán)格的流程去申報(bào)或者備案。

完成注射劑一致性評價(jià)需要前期研究、注冊、生產(chǎn)三個(gè)環(huán)節(jié)共同發(fā)力。注射劑一致性評價(jià)的核心在于產(chǎn)品設(shè)計(jì)，包括生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制措施設(shè)計(jì)，研發(fā)階段設(shè)計(jì)得科學(xué)，商業(yè)化產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性會(huì)水到渠成。同時(shí)在產(chǎn)品的生命周期中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，使得風(fēng)險(xiǎn)管理融入至設(shè)計(jì)中，以確保準(zhǔn)確地識別潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)源，再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)源的風(fēng)險(xiǎn)大小制定合適的控制措施與策略。這樣做的一個(gè)直接的結(jié)果是企業(yè)成本較高，但減少了上市后或者上市期間帶來的風(fēng)險(xiǎn)、變更成本。

前期研究工作扎實(shí)，注冊部門在收到藥監(jiān)局審評“缺陷答復(fù)”時(shí)才能保持鎮(zhèn)定，一次性答復(fù)成功，這也意味著企業(yè)審評審批會(huì)更高效。

注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)重要性不容忽視，研發(fā)部門完成工藝開發(fā)和質(zhì)量研究后，質(zhì)量部門會(huì)一起參與到工藝開發(fā)報(bào)告、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析方法等資料的審核，通過這些審核來確定生產(chǎn)場地的匹配性，還需要對供應(yīng)商的質(zhì)量體系有一個(gè)確認(rèn)，使他所供應(yīng)的物料能夠保證持續(xù)的符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。而在技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施的過程當(dāng)中，就需要把工作列表做詳細(xì)，以減少工作失誤。

毫無疑問的一點(diǎn)是，隨著注射劑一致性評價(jià)工作的逐步開展，越來越多的注射劑將完成一致性評價(jià)的工作，也會(huì)有越來越多的產(chǎn)品被納入到集采范圍之中。但是，究竟是誰能夠在市場中勝出，誰去瓜分6000億之多的巨大市場，誰又以讓行業(yè)大跌眼鏡的低價(jià)在集采中中標(biāo)……這些問題實(shí)際上都不會(huì)是頂層制度和社會(huì)所關(guān)系的話題。政策的終極目的在于，最終要應(yīng)用到病人身上的這支藥，質(zhì)量是否足夠過關(guān)，療效是否足夠有用，安全性是否能得到肯定的保障，以及百姓最終能否有能力支付。

而在當(dāng)前國家集采已經(jīng)進(jìn)行多輪、仿制藥一致性評價(jià)已經(jīng)順利開展的情況下，相信這樣的愿景并不會(huì)太過遙遠(yuǎn)。從根本上來說，注射型一致性評價(jià)工作的往前推進(jìn)，意味著質(zhì)量、療效不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品將會(huì)逐步退出市場。而相較于化藥來說更高的技術(shù)門檻、更嚴(yán)格的質(zhì)量要求以及更全面的質(zhì)量監(jiān)管，決定了注射劑的一致性評價(jià)不會(huì)，也不可能成為一次性評價(jià)。

原標(biāo)題：紫杉醇風(fēng)波冷思考：6000億注射劑市場大洗牌，這樣做才能讓“一致性評價(jià)”不變成“一次性評價(jià)”！