過(guò)繼性T細(xì)胞療法ADP-A2M4涉及對(duì)來(lái)患者體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之表達(dá)可識(shí)別癌癥抗原MAGE-A4的T細(xì)胞受體（TCR）。在美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，針對(duì)ADP-A2M4的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)在包括滑膜肉瘤、頭頸癌和肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的患者中獲得了反應(yīng)。這項(xiàng)林場(chǎng)試驗(yàn)獲得Adaptimmune公司的資助。

在38名接受這種治療的患者中，ADP-A2M4 T細(xì)胞使得9人（23.7%）獲得了總體反應(yīng)（OR）或者說(shuō)腫瘤縮小，18人（47.4%）病情穩(wěn)定。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，主要研究者、研究性癌癥治療學(xué)教授David Hong博士在口頭報(bào)告中分享這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

Hong說(shuō)，“到目前為止，我們還沒(méi)有看到用現(xiàn)有的細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤上取得較強(qiáng)的反應(yīng)，這在很大程度上是因?yàn)楸磉_(dá)的抗原不限于腫瘤。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，我很受鼓舞地看到一些患者出現(xiàn)了持久的反應(yīng)，這些結(jié)果表明這種基于TCR-T細(xì)胞的新興技術(shù)在治療實(shí)體瘤方面有潛力。”

過(guò)繼性細(xì)胞療法是一種免疫療法的形式，它涉及對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使之更有效地發(fā)起針對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。對(duì)于ADP-A2M4，從患者中分離出T細(xì)胞，并對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使之表達(dá)靶向MAGE-A4的TCR，其中MAGE-A4是一種通常只在睪丸中表達(dá)但存在于某些癌癥中的蛋白。

與通過(guò)表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）來(lái)靶向癌細(xì)胞表面蛋白的T細(xì)胞（CAR-T）不同的是，TCR-T細(xì)胞療法能夠通過(guò)識(shí)別與位于細(xì)胞表面上的免疫相關(guān)蛋白結(jié)合的蛋白片段來(lái)靶向通常在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的蛋白。

這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)為一項(xiàng)劑量遞增研究，以評(píng)估ADP-A2M4在表達(dá)MAGE-A4蛋白的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者包括滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、蕈樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、食管癌和黑色素瘤的患者。這些參與者之前平均接受過(guò)三種全身性治療。

這種TCR-T細(xì)胞療法在參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的特定患者群體中取得了強(qiáng)烈的反應(yīng)。滑膜肉瘤患者的總體反應(yīng)率為43.8%，疾病控制率超過(guò)90%。在數(shù)據(jù)截止后，還有一名未確認(rèn)反應(yīng)的患者。這些患者的中位反應(yīng)時(shí)間為28周，中位無(wú)進(jìn)展生存期為20周。肺癌和頭頸癌患者也出現(xiàn)了確認(rèn)的反應(yīng)。

大多數(shù)患者（97.4%）經(jīng)歷了一些治療相關(guān)的不良事件，最常見(jiàn)的是低血細(xì)胞計(jì)數(shù)（淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少）。半數(shù)患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。兩名患者出現(xiàn)了與臨床試驗(yàn)相關(guān)的死亡，這導(dǎo)致對(duì)淋巴細(xì)胞清除方案和資格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改。

Hong說(shuō)，“這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的副作用與接受清除淋巴細(xì)胞的化療和細(xì)胞療法的癌癥患者中經(jīng)歷的副作用基本相一致。這項(xiàng)研究是治療實(shí)體瘤的一個(gè)很好的概念驗(yàn)證，并表明細(xì)胞療法可能在這些適應(yīng)癥中發(fā)揮作用。”

這項(xiàng)研究是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和Adaptimmune公司之間正在進(jìn)行的戰(zhàn)略聯(lián)盟的一部分，旨在加快開(kāi)發(fā)針對(duì)多種癌癥類型的新型T細(xì)胞療法。針對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化研究和分析仍在繼續(xù)。這些研究結(jié)果促成了一項(xiàng)低劑量放射分支研究、ADP-A2M4在肉瘤中的II期臨床試驗(yàn)和Adaptimmune公司靶向MAGE-A4的下一代T細(xì)胞療法---ADP-A2M4CD8---的I期臨床試驗(yàn)。