2020年的進(jìn)度條走到了50%，新冠病毒（SARS-CoV-2）已在全世界累計感染1000多萬人，造成50多萬人死亡。無疑，我們迫切需要開發(fā)有效的抗病毒療法。

頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表的一篇最新研究論文中，一支國際研究小組通過分析新冠病毒“劫持”細(xì)胞蛋白質(zhì)的具體過程，鑒定出可以抑制病毒活性的多種化合物，而這些化合物過去并不知道它們具有治療COVID-19的希望。鑒于其中有一些已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，研究人員建議盡快在臨床試驗中測試這些藥物。

▲這項工作由歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）、美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）、法國巴斯德研究所、德國弗萊堡大學(xué)（University of Freiburg）等機(jī)構(gòu)合作開展

面對這種全新的病毒，盡管在短短半年時間里，人們的認(rèn)識已經(jīng)有了許多突破，然而，我們對它如何利用人體細(xì)胞不斷復(fù)制、并感染更多細(xì)胞的過程，還存在許多未知。

越來越多的研究證據(jù)表明，新冠病毒的傳播有不同于其他同類病毒的特征。如果能搞清楚新冠病毒感染細(xì)胞的更多細(xì)節(jié)，就能更有針對性地找到對應(yīng)策略，用于治療新冠疾病。這也正是此次研究工作的重要意義。

我們知道，病毒無法自行復(fù)制，必須靠其他生物（也就是宿主）來攜帶、復(fù)制并擴(kuò)散到新的宿主。在這個過程中，病毒需要操縱宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)機(jī)器，來生產(chǎn)新的病毒顆粒。

研究人員指出，這種“劫持”宿主細(xì)胞的過程涉及一系列酶和其他蛋白質(zhì)的活性變化。“磷酸化”就是一種重要的蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)方式，在細(xì)胞生長和死亡、細(xì)胞與細(xì)胞的信號交流等過程中扮演關(guān)鍵角色。具體來說，磷酸化指的是被稱為激酶的酶把一個磷酸基團(tuán)加到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，改變這種蛋白質(zhì)的活性。

病毒會如何改變細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化模式，用來促進(jìn)自身傳播？為了回答這一點，研究小組使用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)方法評估被新冠病毒感染后的細(xì)胞，測量宿主蛋白質(zhì)和病毒蛋白的變化。他們發(fā)現(xiàn)，與病毒相互作用的細(xì)胞蛋白質(zhì)中，有12%的蛋白質(zhì)發(fā)生了磷酸化的改變。其中，酪蛋白激酶II（CK2）和p38/MAPK信號通路的活化最有可能調(diào)節(jié)這些修飾過程。而這些結(jié)果提示，激酶是阻止病毒活性的潛在藥物靶點。

▲細(xì)胞感染新冠病毒后，活性上升（紅色）和下降（藍(lán)色）的激酶及其信號通路（圖片來源：參考資料[1]）

研究發(fā)現(xiàn)，在一系列激酶的連鎖作用下，新冠病毒感染導(dǎo)致細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的某個節(jié)點。這意味著，“該病毒阻礙了細(xì)胞分裂，為病毒提供了一個相對穩(wěn)定和充裕的環(huán)境持續(xù)復(fù)制。”EMBL小組的負(fù)責(zé)人Pedro Beltrao博士解釋說。

更令人驚訝的一個現(xiàn)象是，新冠病毒不僅影響了細(xì)胞分裂，還會讓受感染的細(xì)胞改變形狀，長出了細(xì)長、分叉的絲狀偽足，它們就像細(xì)胞伸出的許多條“手臂”，幫助病毒“夠”到鄰近的細(xì)胞。研究人員猜測，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化有助于病毒感染更多細(xì)胞！

▲電鏡下顯示細(xì)胞絲狀偽足上的新冠病毒顆粒（圖片來源：參考資料[2]；Credit: Elizabeth Fischer, Microscopy Unit NIH/NIAID）

根據(jù)激酶活性的分析結(jié)果，研究人員們鑒定出了有抗病毒潛力的87種藥物和化合物。“激酶的結(jié)構(gòu)特征使它們成為良好的藥物靶點。” Beltrao教授介紹，“針對我們鑒定出的幾種激酶，已經(jīng)有一些開發(fā)出來的藥物，因此我們認(rèn)為，臨床研究人員可以在試驗中測試這些藥物的抗病毒效果。”

在實驗室初步測試的藥物和化合物中，研究人員發(fā)現(xiàn)其中7種，包括silmitasertib（一款在研小分子抗癌藥）、吉瑞替尼（gilteritinib，已獲批治療白血?。┑劝邢蚣っ傅囊种苿┰趯嶒炛酗@示出了強(qiáng)有力的抗病毒活性。“我們希望在這項工作的基礎(chǔ)上，測試更多激酶抑制劑，同時找出更多可以有效干預(yù)COVID-19的機(jī)制和潛在療法。”UCSF的研究負(fù)責(zé)人Kevan Shokat教授說道。

另一位共同通訊作者Nevan Krogan教授表示：“數(shù)據(jù)驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)方法讓我們鑒定出一組新的藥物，單獨使用或是與其他藥物組合使用，有抗擊新冠的巨大潛力。如果這些藥物將終結(jié)疫情，我們會很高興。”

期待科學(xué)家們的努力，讓疫情盡快終結(jié)，這也是無數(shù)人對2020年下半年最大的心愿。

參考資料

[1] Mehdi Bouhaddou et al., (2020) Author links open overlay panelThe Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.034

[2] Existing drugs can prevent SARS-CoV-2 from hijacking cells. Retrieved June 30, 2020, from https://www.ebi.ac.uk/about/news/press-releases/existing-drugs-can-prevent-sars-cov-2-hijacking-cells