2020年，抗衰老、重返機(jī)體青春的市場(chǎng)火爆異常，這其中最亮眼的當(dāng)屬抗衰因子NAD+家族的各種保健品了，包括NR、NMN、NADH這些，這其中的來龍去脈，非常有必要深挖和盤點(diǎn)一下。

NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人體內(nèi)一種輔酶，據(jù)說跟衰老關(guān)系密切。因?yàn)榭茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)小鼠和秀麗隱桿線蟲等動(dòng)物隨著年齡的衰老，體內(nèi)NAD+的水平都下降了[1]，人體試驗(yàn)中也有類似發(fā)現(xiàn)[2]。于是他們想到，提升NAD+水平或許能對(duì)抗衰老。

但是，我們常說缺啥補(bǔ)啥，在NAD+這里卻是無效的。研究顯示直接補(bǔ)充NAD+并不能緩解衰老癥狀[3]。因?yàn)橹苯友a(bǔ)充NAD+不能被細(xì)胞吸收利用。于是，研究人員只能尋找一種間接的方法提升NAD+水平。因此，與之相關(guān)聯(lián)的前體NMN、前前體NR、還原態(tài)NADH等形式的補(bǔ)充劑開始各領(lǐng)風(fēng)騷。

這些NAD+補(bǔ)充劑自出現(xiàn)以來就被奉為“抗衰神藥”，因?yàn)楸姸嗌探鐚W(xué)界大咖站臺(tái)，效果也不錯(cuò)，受到很多人的追捧。NR、NMN、NADH是目前補(bǔ)充NAD+的三種主要途徑，今天我們就來梳理一下同樣可以補(bǔ)充NAD+，它們究竟有何不同？

根正苗紅NMN

NMN是煙酰胺單核苷酸的縮寫，應(yīng)用研究歷史已有6年[4]。2013年經(jīng)哈佛大學(xué)Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging（保羅·格倫衰老生物學(xué)中心）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NMN能夠?qū)⒉溉閯?dòng)物壽命延長(zhǎng)30%以上。

哈佛醫(yī)學(xué)院David Sinclair教授和他的團(tuán)隊(duì)

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充的NMN進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部之后，再消耗一個(gè)ATP，就形成了NAD+分子，這樣能有效地增加NAD+在體內(nèi)的含量，從而幫助人類自身修復(fù)DNA的損傷、延緩衰老。

2016年，美國(guó)華盛頓大學(xué)日籍教授今井真一郎率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)科學(xué)雜志《Cell Metabolism》上刊登了NMN的最新研究成果，其抗衰效果得到確認(rèn)，開始嘗試在人體上應(yīng)用，至今有3年的人體服用歷史。

美國(guó)華盛頓大學(xué)今井真一郎教授

到2018年， 哈佛醫(yī)學(xué)院David Sinclair教授在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《CELL》上發(fā)布了NMN實(shí)驗(yàn)成果，再次證明了NMN的抗衰功能[5]。他在接受采訪時(shí)說，他本人每天都服用1000mg的NMN，家人也都在吃，感覺自己年輕了很多歲。隨即NMN被各大媒體及研究機(jī)構(gòu)冠以“長(zhǎng)生不老藥”的稱號(hào)。為此，David Sinclair教授還被《時(shí)代》雜志評(píng)為“全球最有影響力的100人”。從此NMN開始成為抗衰界的寵兒。

NMN這個(gè)產(chǎn)品相對(duì)來說容易生產(chǎn)，所以每個(gè)月都有大量新品牌涌入市場(chǎng)，但品質(zhì)參差不齊，比較有代表性的品牌包括基因港、瑞維拓、賽立復(fù)等。

NMN爆火，離不開商業(yè)炒作，我們每天都能在網(wǎng)上看到許許多多的大佬名人跟NMN扯上關(guān)系，但根本無從考證，大多張冠李戴。就拿經(jīng)常被拿來炒作的巴菲特，說其斥巨資投資NMN，卻沒有任何有力證據(jù)證明是事實(shí)。還有李嘉誠(chéng)、潘石屹這些商界大佬吃的根本不是NMN。雖然這些都是炒作，但在營(yíng)銷上無疑是很有用的，未來或許還會(huì)出現(xiàn)許許多多的“巴菲特們”，這讓筆者莫名有些擔(dān)心，本是一個(gè)好東西，會(huì)不會(huì)被這種魚龍混雜的宣傳搞得大家不知道該相信哪些了呢？

雖然NMN目前很火，但因?yàn)楦鞣N未經(jīng)安全檢測(cè)的產(chǎn)品紛紛涌入市場(chǎng)，業(yè)界開始擔(dān)心其安全問題（騰訊較真欄目就曾發(fā)過一篇關(guān)于NMN的較真鑒定），但至今并沒有找到強(qiáng)有力證據(jù)證明其存在某種風(fēng)險(xiǎn)[6]，于是一些負(fù)責(zé)任的商家為了保障其安全性而做了一些事情。

基因港、瑞維拓、賽立復(fù)這三家代表性的NMN產(chǎn)品中，除了找不到瑞維拓有關(guān)安全性的證明，基因港和賽立復(fù)都在官方渠道有提供。

如基因港展示了美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)的GRAS認(rèn)證，由于美國(guó)FDA對(duì)于NMN這類產(chǎn)品采取的是事后備案制，并不會(huì)在前期進(jìn)行認(rèn)證，而這個(gè)證書上又注明了是“自我認(rèn)證”，所以這個(gè)證書時(shí)常被人詬病，但不能否認(rèn)商家想證明產(chǎn)品安全性的初心。

自我認(rèn)證是GRAS三種認(rèn)證形式中最寬松的一種，采用的形式是如果有人發(fā)出質(zhì)疑，則成立專家小組的形式進(jìn)行自我辯護(hù)。

基因港京東海外旗艦店截圖

另外一家賽立復(fù)則展示了一份2016年由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行的長(zhǎng)期安全性檢測(cè)，從細(xì)胞、基因等多個(gè)層面進(jìn)行了8個(gè)月的檢測(cè)（據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露8個(gè)月的安全檢測(cè)是個(gè)很高的水準(zhǔn)）。檢測(cè)報(bào)告上顯示是2017年拿到的報(bào)告，那個(gè)時(shí)候NMN還并未有產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)，通過調(diào)查了解賽立復(fù)NMN中國(guó)上市的最早時(shí)間卻是2019年8月份，這期間廠家是不是因?yàn)閾?dān)心安全性問題而沒有及早推出我們不得而知，但是就目前市場(chǎng)上來看這個(gè)報(bào)告的含金量還是比較高的。

賽立復(fù)京東海外旗艦店截圖

NMN一直因?yàn)槠涫荖AD+的直接前體而被推崇為補(bǔ)充NAD+的最佳方式，但其實(shí)由于NMN在轉(zhuǎn)化過程中需要酶NMNAT的幫助，還需要消耗ATP，所以轉(zhuǎn)化率是受限制的[7] ，目前科學(xué)家們正研究提高轉(zhuǎn)化效率的方法或者開發(fā)更高效的類似物。

名人加持NR

NR是煙酰胺核糖的英文縮寫，它是NMN的前體，進(jìn)入體內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為NMN之后再轉(zhuǎn)化為NAD+，作用機(jī)理與NMN基本一致，但因需要多次轉(zhuǎn)化，因此轉(zhuǎn)化效率要低于NMN。NR進(jìn)入人體內(nèi)后需要NPK1~2磷酸化后變成NMN，而線粒體內(nèi)沒有NPK1和NPK2的酶使NR轉(zhuǎn)成NMN。更為關(guān)鍵的是，NR口服后，大部分并不是轉(zhuǎn)變成NMN，而是被消化成了煙酰胺（NAM）?？诜腘R在體內(nèi)大部分被消化成NAM，依然沒能改變補(bǔ)救合成途徑限速酶NAMPT的限制，所以補(bǔ)充NAD+的能力有限。

早在2004年就有相關(guān)研究證明NR在各種小鼠模型中能減輕與年齡相關(guān)的功能衰退[8]，至今，其應(yīng)用研究歷史已有15年。但其實(shí)NR真正的人體服用時(shí)間是從2012年開始的[9]，大概有7年的歷史，已公布的人體安全實(shí)驗(yàn)也有4項(xiàng)。雖然先于NMN被應(yīng)用但名氣卻不如NMN，大概是因?yàn)槲章实木窒薨伞４硇缘钠放朴校篊hromaDex公司的Tru Niagen，Elysium公司的Basis。

真正讓NR名噪一時(shí)的其實(shí)是兩個(gè)名人事件：

一個(gè)是2017 年，香港首富李嘉誠(chéng)2500萬美元投資了ChromaDex公司的Tru Niagen，在香港叫“樂加欣“，現(xiàn)在網(wǎng)上多偷換概念將其稱作是NMN，其實(shí)不然。這個(gè)“名人效應(yīng)”杠杠的，著實(shí)讓NR火了一把，不過，結(jié)果似乎不怎么樂觀，有媒體報(bào)道稱ChromaDex 2019年第二季度凈虧損高達(dá)775.50萬美元，可見產(chǎn)品并不受歡迎。

另一個(gè)就是今年年初，SOHO中國(guó)董事長(zhǎng)潘石屹發(fā)布了一條微博，“我從來不相信保健品。但一個(gè)月前，麻省理工學(xué)院一位教授給我推薦一款他們學(xué)校研究出來的‘長(zhǎng)生仙丹’，還沒有上市。我問他吃了后什么感覺。他說，吃了后指甲長(zhǎng)得快了。我吃了近一個(gè)月，沒有什么反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)自己指甲也長(zhǎng)得很快。”配圖是一家名為“Elysium”的美國(guó)公司生產(chǎn)的保健品，傳言說是NMN，其實(shí)也是NR。

兩個(gè)大佬的加持讓NR熠熠生輝，引來眾人關(guān)注。

但NR除了轉(zhuǎn)化率低，還有一個(gè)致命的弱點(diǎn)是無法進(jìn)行生物合成，只能化學(xué)合成，生產(chǎn)過程中需要添加氯元素[10，11] 來保證其穩(wěn)定性，這樣合成的NR已經(jīng)不是人體中天然的NR了，因此可能存在未知的安全風(fēng)險(xiǎn)。曾有報(bào)道稱口服NR會(huì)有血管擴(kuò)張、皮膚潮紅等副作用。大概先天不足吧，所以NR作為一個(gè)補(bǔ)充NAD+的途徑一直不溫不火。

嬌貴高效NADH

NADH是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的英文縮寫，是NAD+的還原態(tài)。國(guó)際權(quán)威的醫(yī)學(xué)健康信息平臺(tái)美國(guó)WebMD網(wǎng)站介紹NADH就是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）+氫（H）[12]。NADH進(jìn)入體內(nèi)后能夠迅速分解為NAD+，這里與NMN和NR不同的是，NADH是分解反應(yīng)，要容易得多，而NMN與NR要合成NAD+就難一些。由于NADH非常容易分解，轉(zhuǎn)化為NAD+的效率是NAD+家族中最高的。

關(guān)于NADH的應(yīng)用研究從1987 年就開始了[13]，至今人體服用的歷史已有30多年，根據(jù)FDA Adverse Event Reporting System（FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)）所載數(shù)據(jù)，以及多年用戶反饋，至今還沒有副作用報(bào)道[14]，已公布的人體安全實(shí)驗(yàn)也有20項(xiàng)以上，但為什么市面上NR、NMN都得到大肆宣傳，各種品牌不斷涌現(xiàn)，而NADH卻一直未有大量商家介入呢？其實(shí)成也蕭何敗蕭何，究其根本原因還是在于NADH的穩(wěn)定性問題很難解決。在國(guó)外，NADH已率先被應(yīng)用于治療多種疾病，但因?yàn)槠浞浅２环€(wěn)定，很容易降解，都只能現(xiàn)配現(xiàn)用，而且是直接通過靜脈注射使用，這種方法很難推廣，難于生產(chǎn)應(yīng)用，所以成為了科學(xué)家們致力攻克的難題。

(FDA對(duì)于NADH不穩(wěn)定性的描述)

目前市面的NADH產(chǎn)品大多為舌下含片，長(zhǎng)期穩(wěn)定性和有效性受疑，舌下含片的這種服用方法是否存在安全風(fēng)險(xiǎn)也一直有爭(zhēng)議。據(jù)了解，率先攻克穩(wěn)定性問題、真正能做到長(zhǎng)期穩(wěn)定性的也是上文提到的賽立復(fù)，它采用一個(gè)叫Turn-A遞送體系的特殊工藝，保證了NADH的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和高效吸收。值得一提的是賽立復(fù)NADH獲得了加拿大的NPN認(rèn)證（在加拿大官網(wǎng)衛(wèi)生部可以查詢到相關(guān)信息）。

提這個(gè)NPN認(rèn)證是為了說一下各國(guó)的保健品監(jiān)管體系其實(shí)標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，也是一個(gè)智商稅的“重災(zāi)區(qū)”。據(jù)現(xiàn)有各國(guó)對(duì)保健品的監(jiān)管法規(guī)情況，加拿大是全球?qū)Ρ＝∑繁O(jiān)管最為嚴(yán)苛的國(guó)家之一，一個(gè)產(chǎn)品要上市，加拿大衛(wèi)生部會(huì)對(duì)該產(chǎn)品配方進(jìn)行嚴(yán)格審核，確保各原料成分在法定的天然健康產(chǎn)品目錄內(nèi)，原料的使用劑量在人體安全范圍內(nèi)，而且各原料搭配后也不會(huì)相互作用帶來人體安全風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)一年左右的審批時(shí)間后授予NPN證書，方可上市。在這方面美國(guó)FDA只是事后備案制,而日本兩極分化，只對(duì)特定保健食品進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，大部分產(chǎn)品可輕松上市銷售，兩國(guó)都遠(yuǎn)不及加拿大，所以能獲得NPN證書，安全性含金量還是很高的。

需要強(qiáng)調(diào)的是就現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)來看，包括NMN產(chǎn)品在內(nèi)，能夠拿到這個(gè)NPN證書的寥寥無幾。其實(shí)，NMN無法取得NPN認(rèn)證，是因?yàn)闆]有被列入加拿大的天然健康產(chǎn)品的法定原料目錄范圍內(nèi)，由此可見，對(duì)于NMN的安全性獲得官方認(rèn)可還是任重而道遠(yuǎn)的。

都在說抗衰老，但是真要較真哪個(gè)靠譜，肯定繞不開衰老的機(jī)理研究。2019年最新的衰老生物學(xué)教科書《Biochemistry and Cell Biology of Ageing》總結(jié)幾十年來的衰老研究，把衰老機(jī)理歸因于氧化自由基損傷和NAD+水平的下降這兩大問題。NADH進(jìn)入體內(nèi)后能夠高效分解為NAD+和氫，這樣既提升了NAD+水平，氫也正是能夠高效清除自由基的理想物質(zhì)，似乎NADH同時(shí)解決了關(guān)乎衰老最核心的兩個(gè)問題。由此可見，NADH在未來的抗衰市場(chǎng)將會(huì)占據(jù)重要位置。

長(zhǎng)生不老這個(gè)愿望，自古就縈繞在人們心頭。雄才大略如秦皇漢武，也都為這事兒交了不少“智商稅”。也有人懷疑NAD+是妄想追求延壽抗衰者的又一筆智商稅，但經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，NAD+家族雖然優(yōu)缺點(diǎn)分明，但還是個(gè)個(gè)有料。所以我們面對(duì)新事物應(yīng)該以嚴(yán)謹(jǐn)而開放的態(tài)度，既不要盲目跟風(fēng)，也不要盲目否定，如果疫苗和抗生素的早期研發(fā)者也束手束腳，如今許多人也許活不到不惑之年。過去兩個(gè)世紀(jì)的醫(yī)學(xué)發(fā)展告訴我們，人類有能力打敗使我們罹受痛苦的疾病，而假如我們專注于此，也許我們真能打敗衰老的宿命。

參考資料

1. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.

2. Zhu X H, Lu M, Lee B Y, et al. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(9): 2876-2881.

3.Natural compound reduces signs of aging in healthy mice

4.Gomes A P, Price N L, Ling A J Y, et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell, 2013, 155(7): 1624-1638.

5.Das A, Huang G X, Bonkowski M S, et al. Impairment of an endothelial NAD+-H2S signaling network is a reversible cause of vascular aging[J]. Cell, 2018, 173(1): 74-89. e20.

6.https://www.leafscience.org/human-safety-trial-of-nmn-concludes/

7.Yoshino J, Baur J A, Imai S. NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 513-528.

8.Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans[J]. Cell, 2004, 117(4): 495-502.

9. https://www.prnewswire.com/news-releases/chromadex-licenses-exclusive-patent-

rights-for-nicotinamide-riboside-nr-vitamin-technologies-from-dartmouth-college-162558836.html

10.https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.5775

11. Conze D, Brenner C, Kruger C L. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo

-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1

-13.

12.https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh

13.Birkmayer G D. NADH, the Biological Hydrogen: The Secret of Our Life Energy[M]. Basic Health Publications, Inc., 2009.

14.https://www.peacehealth.org/medical-topics/id/hn-2890007#hn-2890007-side-

effects

備注：