自“神藥”格列衛(wèi)成功上市至今，靶向治療已經(jīng)成為腫瘤治療的主要手段之一，抗癌藥突飛猛進的發(fā)展至今依舊整體火熱。但畢竟藥品開發(fā)有它自身的綜合邏輯，所有的癌種可能不一定都會找到對應的神藥；如急性髓性白血?。ˋML），雖然屬于開發(fā)火熱的白血病適應癥領域，但依舊遭遇了多年的新藥空白，尤其是在靶向治療火熱的這20年。但藥品行業(yè)并未對此放棄，并于2017年-2019年連續(xù)3年有新品產(chǎn)出上市。

1. 適應癥“急性髓性白血病”介紹

急性髓性白血病(AML)，是成人常見的急性白血病，約占成人白血病的70%。從流行病學角度看，2018年中國約有19,700例AML新增病例，2030年預計將達到24,200例。而美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，且5年總體生存率為24.0％。

而隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，基于AML是由前體細胞或造血干細胞發(fā)生遺傳突變所形成的一類常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其在發(fā)生、發(fā)展的過程中存在包括細胞表面分子異常表達、基因突變和基因異常甲基化等多種細胞分子遺傳學及表觀遺傳學方面的異常。而針對于上述異常改變，靶向藥物終于近年來獲批上市，在改善AML患者的預后方面，為治療提供了新的臨床選擇。

圖1.1 2000-2016年美國地區(qū)不同癌種的5年總體生存率

（圖片來源：BloodReviews 36 (2019) 70–87）

2. 2017-2019 & AML靶向藥物井噴上市

在以聯(lián)合化療和造血干細胞移植為主要治療手段的基礎上，AML領域的靶向藥物來的確實晚了一些。2017年，2款靶向小分子藥物的上市，在驗證靶點的同時也驗證了品種，AML也終于迎來了自己的里程碑事件！

且AML適應癥治療藥物，也并未因此而停滯開發(fā)，2018-2019年繼續(xù)上市4款產(chǎn)品；而綜上近3年所有上市品種來看，IDH抑制劑和FLT3抑制劑無疑在該領域做出了突破性的貢獻。

表2.1 2017~2019年上市的靶向小分子治療藥物

3. 已上市6款藥物的逐一介紹

3.1 Midostaurin（2017.04）

該品種為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，開發(fā)公司為諾華制藥；臨床適應癥為與化療聯(lián)用治療成年患者新診斷為FLT3陽性突變（FLT3+）的AML。2017年4月獲FDA批準上市，2017年9月獲EMA批準上市，商品名為Rydapt®。PS：該藥還獲批用于治療成人侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、伴有血液腫瘤的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥和肥大細胞白血病等。

3.2 Enasidenib Mesylate（2017.08）

該品種為異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，開發(fā)公司為新基與AgiosPharmaceuticals；2014年，該化合物因急性骨髓性白血病獲得美國孤兒藥資格；同年，獲得美國快速通道資格，于2017年1月向美國提交上市申請，臨床適應癥為用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）基因突變的成人復發(fā)或難治性急性髓系白血病。2017年8月獲FDA批準上市，商品名為Idhifa®。

3.3 Ivosidenib（2018.07）

該品種為異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）口服靶向抑制劑，開發(fā)公司為新基與AgiosPharmaceuticals；2015年，該化合物因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，用于治療患有復發(fā)性或難治性AML成人患者；2018年6月，基石藥業(yè)和Agios制藥公司宣布達成獨家合作與授權許可協(xié)議，推進ivosidenib的單藥或聯(lián)合治療在中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化；2018年7月獲美國FDA批準上市，商品名Tibsovo®。

3.4 Gilteritinibfumarate（2018.09）

該品種為FLT3/AXL抑制劑，開發(fā)公司為安斯泰來，用于治療FLT3突變陽性的復發(fā)或難治性急性髓細胞白血病；該品種曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格；2018年9月獲日本PMDA批準上市，后于2018年11月美國FDA批準上市，并于2019年10獲得歐洲EMA批準上市，商品名為Xospata®。

3.5 Glasdegib（2018.11）

該品種為Hedgehog信號通路抑制劑，開發(fā)公司為輝瑞，臨床用于與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于治療新確診的75歲以上或因其他合并癥而無法接受高強度化療的AML患者；2018年11月獲美國FDA批準上市，商品名為Daurismo®。

3.6 QuizartinibHydrochloride（2019.06）

該品種為特異性FLT3抑制劑，開發(fā)公司為Ambit Biosciences（2014年第一三共制藥以數(shù)億美元收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib），臨床用于復發(fā)/難治性FLT3-ITD-AML患者的治療。2009年，該化合物因治療AML分別獲FDA及EMA授予孤兒藥資格。2018年，美國FDA授予該藥用于復發(fā)性/難治性FLT3-ITD-AML治療的突破性療法認定。2018年9月，quizartinib獲日本MHLW孤兒藥資格，用于FLT3突變型AML的治療。2019年6月獲日本PMDA批準上市，商品名為Vanflyta®。

4. 小結

綜上，即為AML近年來靶向藥物發(fā)展的大致情況。該領域藥物開發(fā)的特征，在一定程度上體現(xiàn)了當前全球藥物開發(fā)的矛盾，即具創(chuàng)新型品種與現(xiàn)實中市場容量的不匹配。在格列衛(wèi)上市多年并名利雙收的同時，同為白血病領域的藥物必然會得到廣泛的關注和青睞，但AML的藥物開發(fā)并未順勢而起，很大程度上與其流行病學有著很大的關系。而我們今天所開發(fā)的真正意義上的新藥，要么是重癥頑疾、要么是小眾病種，可以說正處于藥物開發(fā)的兩端，所謂的“好品種”已極難發(fā)現(xiàn)，但社會對新藥的要求并未因此而降低，反而在各方面的要求更高！不過，即便如此，新藥研發(fā)的腳步仍不可停滯，且需要更進一步，制藥行業(yè)的進步也正在于此！

參考資料：

1. AML:New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June2020

2. Annalsof Oncology 27: 599–608, 2016

3. BloodReviews 36 (2019) 70–87.

4. 美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)

5. 藥渡數(shù)據(jù)

6. CNKI數(shù)據(jù)