2020年10月，國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心何建行教授、梁文華教授在國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊Cancer Cell（IF=26.6）發(fā)布了一篇題為“Driving the Improvement ofLung Cancer Prognosis”的特邀文章，針對(duì)美國(guó)肺癌生存預(yù)后的改善進(jìn)行剖析和述評(píng)。

來源：Cancer Cell

文中指出，EGFR靶向藥獲批后的死亡率下降加速的現(xiàn)象普遍存在，而且在EGFR突變率更高的亞裔國(guó)家（中國(guó)、日本、新加坡）更為顯著，從全球的角度確認(rèn)了EGFR靶向藥物對(duì)肺癌預(yù)后的群體層面效應(yīng)。另一方面，非轉(zhuǎn)移性肺癌的預(yù)后亦出現(xiàn)明顯改善，且死亡率加速下降的節(jié)點(diǎn)與LDCT篩查在美國(guó)獲批的時(shí)間重合，提示LDCT篩查普及和早期干預(yù)帶來的治愈率提高。

何教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步按照NSCLC分期對(duì)基于發(fā)生率的死亡率進(jìn)行分層，顯示自2013年靶向療法獲批后IV期患者死亡率迅速降低，2011年LDCT篩查獲批后，I-III期患者死亡率加速下降。因此，提示靶向治療有助于晚期NSCLC患者的死亡率降低，而肺癌篩查是降低早期肺癌患者死亡率的主要因素。何建行教授團(tuán)隊(duì)展望，早期篩查、新藥應(yīng)用以及多種手段的相互結(jié)合，將使肺癌人群的預(yù)后獲得更大的提升。

他山之石，可以攻玉。上述結(jié)論放在我國(guó)肺癌診療現(xiàn)狀之下，又有哪些啟示？靶向治療面臨永恒的耐藥問題，臨床醫(yī)生如何優(yōu)化治療流程？肺癌早篩在國(guó)內(nèi)應(yīng)用面臨哪些現(xiàn)實(shí)困境？多種治療方式的融合，又該如何推進(jìn)？醫(yī)藥魔方特別邀請(qǐng)到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心）何建行教授和梁文華教授點(diǎn)評(píng)如下，以饗讀者。

醫(yī)藥魔方：您如何看待國(guó)內(nèi)靶向藥物上市對(duì)肺癌患者生存改善的作用？

觀點(diǎn)：從個(gè)體層面，包括IPASS、OPTIMAL、LUX-LUNG、FLAURA在內(nèi)的大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），以及上市后的真實(shí)世界研究（RWS），都證實(shí)了EGFR靶向藥物對(duì)于突變?nèi)巳旱木薮笞饔茫阂弧⒍邢蛩幱行?5%，中位疾病控制時(shí)間10-12個(gè)月；三代藥物有效率80%，中位控制時(shí)間18個(gè)月，使得該類患者的總生存期（OS）從原來不到1年，經(jīng)過規(guī)范治療后可以提高到3-4年。從政策層面，我國(guó)近年加快了靶向藥物進(jìn)入醫(yī)保和降價(jià)，促使更廣泛的患者能夠切實(shí)獲益。綜合上述兩方面因素，本次研究從群體層面同樣看到了中國(guó)患者晚期患者死亡率在藥物獲批后的下降。

醫(yī)藥魔方：當(dāng)前在靶向治療領(lǐng)域，一代、二代、三代藥物單藥及相應(yīng)的聯(lián)合治療策略均已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如何優(yōu)化序貫順序、最大程度改善預(yù)后是臨床醫(yī)生不可避免的難題。您團(tuán)隊(duì)此前在The BMJ發(fā)表網(wǎng)狀薈萃分析，針對(duì)EGFR敏感突變晚期NSCLC最佳一線治療方案進(jìn)行了深入探討，請(qǐng)您介紹一下該研究的主要結(jié)論和啟示？

觀點(diǎn)：盡管EGFR靶向藥物療效優(yōu)越，但隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，醫(yī)學(xué)界也意識(shí)到有相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，即用藥后腫瘤不縮小，或者控制時(shí)間短于半年。我們對(duì)此進(jìn)行了大量的研究，原因非常復(fù)雜，主要包括19del和L858R兩種亞型差異、合并其他通路突變或原發(fā)T790M耐藥突變等。除了一些針對(duì)性的措施，目前的主要解決辦法還是聯(lián)合治療。此外，對(duì)于非原發(fā)耐藥的腫瘤，聯(lián)合治療也存在加大對(duì)EGFR通路的抑制強(qiáng)度，進(jìn)一步降低腫瘤負(fù)荷以減少腫瘤耐藥動(dòng)力等機(jī)制，從而提高療效。

因此，我們?cè)诖饲癇MJ發(fā)表研究中，對(duì)目前所有主流方案進(jìn)行了梳理，首要的發(fā)現(xiàn)是，聯(lián)合方案對(duì)比單藥方案展示出明顯的優(yōu)勢(shì)，尤其聯(lián)合化療，可以大幅提高總體生存率。第二是EGFR Del19和L858R兩種不同的突變亞型，具有不同的最優(yōu)治療方案。但是該研究也存在一定的局限，比如未能針對(duì)共突變進(jìn)行分型，很多在研的具有潛力的聯(lián)合方案，如三代靶向藥聯(lián)合化療、靶向藥同時(shí)聯(lián)合化療及抗血管、一代聯(lián)合三代靶向藥等方案，均暫未能納入分析?；谀壳暗囊恍┳C據(jù)以及我們的研究，我們提出了一個(gè)治療流程，總體原則是——合并共同突變情況下，需要聯(lián)合針對(duì)性治療或化療；EGFR抑制力度不足的，需要增加劑量或提高滲透：

醫(yī)藥魔方：肺癌早篩在國(guó)內(nèi)應(yīng)用面臨哪些現(xiàn)實(shí)困境？您團(tuán)隊(duì)在這方面開展了諸多探索，可否簡(jiǎn)單介紹一下？

觀點(diǎn)：目前胸部CT仍是唯一被推薦的篩查手段，其他的檢查方法都在探索之中，且從原理上講目前敏感性都不滿足篩查的要求。隨著CT篩查逐步推廣，很多醫(yī)院接診的早期肺癌越來越多，一方面確實(shí)提高了治愈率，我們中心從2015年開始在廣州持續(xù)開展肺癌免費(fèi)篩查“愛肺計(jì)劃”，發(fā)現(xiàn)的肺癌當(dāng)中，90%以上獲得了治愈。但另一方面，由于CT的靈敏度很高，存在大量的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)，從而導(dǎo)致了過度治療和焦慮的“副作用”。

為此，我們專業(yè)設(shè)計(jì)了一個(gè)肺結(jié)節(jié)云平臺(tái)幫助患者進(jìn)行咨詢；也一直在探索通過人工智能閱片以及基于血漿DNA肺癌標(biāo)志物分析等手段，提高肺部結(jié)節(jié)的鑒別診斷準(zhǔn)確度，從而降低不必要的過度治療。比如我們研發(fā)的ctDNA甲基化工具，可以使不必要手術(shù)的比例從30%下降到15%。相信在不遠(yuǎn)的將來，隨著檢測(cè)成本的逐步下降以及敏感度的進(jìn)一步提升，ctDNA等血液檢測(cè)工具有望取代CT成為更加準(zhǔn)確和簡(jiǎn)便的篩查手段。

在中國(guó)，肺癌篩查面臨的另一大問題，是高危人群的確定。一方面，無(wú)論從個(gè)人還是從社會(huì)的角度，篩查都是一個(gè)關(guān)于性價(jià)比的問題，因此并不推薦所有人、所有年齡都進(jìn)行篩查；但另外一方面，目前的指南或者共識(shí)對(duì)高危人群的定義可能過于嚴(yán)格。我們?cè)趶V州開展肺癌篩查過程中，有意開放一部分指南所定義的高危人群以外的名額，探索屬于中國(guó)人的高危人群定義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最終探測(cè)到的肺癌患者當(dāng)中，超過一半不屬于指南里的“高危人群”。因此我們正在進(jìn)行大量的研究，希望更加精準(zhǔn)定位肺癌篩查的適用人群。

醫(yī)藥魔方：您團(tuán)隊(duì)在文章中展望，多種治療方式的融合，將進(jìn)一步大幅提高肺癌患者的生存率，具體的原因是什么？又是如何推進(jìn)？

觀點(diǎn)：我們團(tuán)隊(duì)一直非常重視肺癌的綜合治療策略，腫瘤分期是人為劃分的，用分期來決定治療的適用范圍有一定的合理性，但遠(yuǎn)不完美。制定治療策略應(yīng)該結(jié)合治療的基本原理和腫瘤的生物學(xué)行為綜合考慮。這次的研究明確了靶向藥物對(duì)于其適應(yīng)癥范圍內(nèi)晚期肺癌的巨大群體效應(yīng)，但跳出晚期治療的框架，關(guān)于靶向乃至免疫治療的介入時(shí)機(jī)，仍有很多值得探討的問題。

比如，今年ESMO重磅發(fā)布的ADAURA研究進(jìn)一步奠定了早期肺癌術(shù)后輔助治療的地位。很可能使靶向藥成為術(shù)后長(zhǎng)期控制復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)；我們中心牽頭的EVIDENCE注冊(cè)研究也剛剛完成分析，目前正在相關(guān)部門審批，或?qū)⒋俪蓢?guó)內(nèi)第一個(gè)獲批輔助治療適應(yīng)癥的肺癌靶向藥；NADIM研究提示術(shù)前免疫新輔助治療可以達(dá)到70%的完全緩解（癌細(xì)胞完全消失），實(shí)現(xiàn)單純手術(shù)可能難以完全實(shí)現(xiàn)的徹底根治；更進(jìn)一步，我們正在使用這些“晚期”的藥物，挑戰(zhàn)原位癌階段的肺癌，這些都將深遠(yuǎn)地改變現(xiàn)有的治療策略。

反過來講，局部治療尤其手術(shù)一直被認(rèn)為是晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的“禁區(qū)”，這一觀念已然陳舊。目前，手術(shù)已經(jīng)極致微創(chuàng)化，甚至實(shí)現(xiàn)當(dāng)日恢復(fù)，對(duì)免疫系統(tǒng)的影響已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于以往的大切口開放手術(shù)；立體定向放療也被認(rèn)為可以鞏固全身治療的療效，增加免疫治療的療效；更重要的是，以最小的代價(jià)，實(shí)現(xiàn)最大限度減瘤，可以降低癌癥進(jìn)化的動(dòng)力，延緩耐藥的產(chǎn)生，從而大幅提高晚期肺癌的生存率。因此，通過多種手段的融合和綜合運(yùn)用，相信我們將會(huì)見證整體肺癌生存的再一次飛躍。