每年的新年都伴隨著新藥審批的希望。而經(jīng)歷了2020年疫情之后人們對于今年新藥審批成功的預(yù)期尤高。

近日，F(xiàn)ierce Pharma對2026年全球藥物銷售進(jìn)行了預(yù)測，評選出2021年最期待上市十大新藥審批。

2021年最期待上市的十大新藥

這些候選藥物都伴隨著各種爭議、人們的期望、終結(jié)流行病的雄心，甚至新冠病毒的反復(fù)。共同之處是他們都是重量級選手。據(jù)Evaluate估計，名單上的每一種藥物都將在2024年取得重大成就，這比Fierce Pharma預(yù)計的五年時間還要早。

一馬當(dāng)先的是業(yè)內(nèi)愛恨參半的阿爾茨海默病候選藥物——Biogen和衛(wèi)材（Eisai）的aducanumab。僅僅是該藥物的背景故事足夠10頁特別報道了，但aducanumab的審批依然是FDA長期（今年6月之前）最受關(guān)注的決定之一，除了COVID-19疫苗外。

這里提到了榜單的第二名，諾瓦瓦克斯醫(yī)藥（Novavax）的候選藥物新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗。這家小型生物制藥公司給出了大發(fā)現(xiàn)，他們的COVID-19疫苗對新型冠狀病毒顯示出高達(dá)89%的有效性。雖然病毒變異會對像諾瓦瓦克斯一樣的疫苗公司帶來壓力，但該公司已經(jīng)在加強(qiáng)后續(xù)疫苗注射以對抗變異。

在排名前十的批準(zhǔn)藥物中，有六名往年候選藥重現(xiàn)在今年的名單上。諾華（Novartis）的inclisiran原定于2020年底獲得美國批準(zhǔn)，但大流行打亂了PCSK9藥物的時間表。

FDA發(fā)布了一封令人驚訝的完全回應(yīng)函。盡管諾華聲稱FDA應(yīng)該擔(dān)憂的是其合同商Corden Pharma旗下意大利工廠的“設(shè)施檢查相關(guān)條件”，但其命運(yùn)仍不明朗。

諾華預(yù)計將在第二季度或第三季度對FDA的要求做出回應(yīng)，但目前尚不清楚FDA是否最終會對該工廠進(jìn)行檢查。因此諾華首席執(zhí)行官納斯•納拉辛漢（Nas Narasimhan）最近對記者表示:“目前很難確定具體時間表。”

諾華并不是去年榜單上唯一一家遭遇意外的2020年制藥商。其他九名候選人的命運(yùn)各不相同。雖然2020年的大多數(shù)候選藥物實(shí)現(xiàn)了從數(shù)字化發(fā)布、調(diào)整生產(chǎn)到最終獲得審批的飛躍，但也有少數(shù)藥物并沒有做到。

例如吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）放棄了其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑filgotinib，而BioMarin公司的血友病A基因治療valoctocogene roxaparvove在FDA發(fā)出完全回應(yīng)函后仍然停滯不前。

阿斯利康（AstraZeneca）和FibroGen的重磅抗貧血藥羅沙司他（roxadustat）也仍在等待3月份的新審查日期，F(xiàn)DA從去年12月退回審批，以便進(jìn)行進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)分析。

毫無疑問，2021年的候選藥有望避免這種派不上用場的命運(yùn)，但即使沒有大流行病，我們也會在明年回頭看一些沒有被大肆宣傳的東西。

1. aducanumab

藥物：aducanumab

公司：Biogen、衛(wèi)材（Eisai）

適應(yīng)癥：阿爾茨海默病

2026年預(yù)估銷售額：48億美元

沒有哪一個候選藥物的獲批比Biogen的抗β淀粉樣蛋白抗體aducanumab承受著更多的質(zhì)疑，另一方面也沒有哪一個候選藥物的獲批比aducanumab更振奮人心。

一方面是滿懷希望的阿爾茨海默病患者、其所在家庭、推動治療者、制藥商和FDA內(nèi)部的一些奉獻(xiàn)者。他們的觀點(diǎn)是，阿爾茨海默病需要一個著手點(diǎn)，aducanumab可能不是一個神奇的藥物，但至少它是一個開始。

另一方面是醫(yī)生、其他有阿爾茨海默病候選藥物的制藥商以及FDA審查aducanumab的顧問小組中的大多數(shù)專家----他們表示，他們理解人們迫切需要一種解決阿爾茨海默病的藥物，但這些藥物往往效果不夠好，無法為阿爾茨海默病患者帶來改變。

Aducanumab在11月的AdComm上以確切的依據(jù)強(qiáng)勢打消了人們對它的Ⅲ期臨床試驗(yàn)是否提供了“強(qiáng)有力的證據(jù)支持該藥治療阿爾茨海默病的有效性”的質(zhì)疑，兩人棄權(quán)。關(guān)于小型Ⅰb期研究是否顯示療效的“支持性證據(jù)”的第二輪投票幾乎同樣令人沮喪，7-1票反對，4名成員棄權(quán)。

然而，該藥物憑借FDA的贊成性簡報文件進(jìn)入了榜單。事實(shí)上，這份簡報態(tài)度如此積極，以至于許多咨詢委員會成員都指責(zé)FDA官員顯然是在哄騙aducanumab獲得批準(zhǔn)。

委員會的否決和其他的否決是在考慮了兩項(xiàng)Ⅲ期研究（稱為EMERGE（又名研究301）和ENGAGE）之后提出的，其中兩項(xiàng)研究在早期和輕度阿爾茨海默病患者中測試了aducanumab，以及一項(xiàng)出現(xiàn)差異的Ⅰb期研究——并且依然不公布研究結(jié)果。

例如，EMERGE試驗(yàn)中接受最高劑量aducanumab的患者在臨床癡呆量表上有統(tǒng)計學(xué)顯著改善，但ENGAGE研究中相同患者組在相同指標(biāo)以及認(rèn)知功能測試上確實(shí)比安慰劑患者差。

然后，該Ⅲ期項(xiàng)目在2019年3月的無效分析中失敗，這最初促使Biogen從整個項(xiàng)目退出。

但在8個月后，該公司讓人吃驚的是，他們堅(jiān)持認(rèn)為分析是“不正確的”。Biogen認(rèn)為，這是基于較小的數(shù)據(jù)集，接受高劑量aducanumab的患者較少。根據(jù)其估計，其他的數(shù)據(jù)確實(shí)顯示aducanumab減少了臨床下降，因此決定申請批準(zhǔn)。

這就是為什么aducanumab仍然出現(xiàn)在這個最值得期待的藥物上市名單上。在Biogen高管們的帶領(lǐng)下，很多人仍然認(rèn)為該藥的審批路徑是清晰合理的。

在上個月的摩根大通醫(yī)療大會上，Biogen高管對以aducanumab為重點(diǎn)的投資者表示，他們對AdComm的拒絕感到驚訝，并指出委員會投票缺乏約束力。

“FDA有足夠的優(yōu)先權(quán)不同意委員會的投票。”“我們?nèi)栽趶?fù)核中，我們將有望在3月7日前知道他們的決定是什么。” Biogen研發(fā)負(fù)責(zé)人Al Sandrock說。

該優(yōu)先項(xiàng)包括Sarepta Therapeutics的杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物。Exondys 51在2016年獲得批準(zhǔn)，盡管數(shù)據(jù)有限，咨詢小組建議也是負(fù)面的。最近，最初于2019年8月被FDA拒絕的Vyondys 53在當(dāng)年12月令人驚訝的獲得了綠燈。值得注意的是，aducanumab的獲批經(jīng)過了與Sarepta藥物相同的FDA神經(jīng)科學(xué)小組的審批，該小組由主任Billy Dunn領(lǐng)導(dǎo)。

然而現(xiàn)在Biogen和世界其他地區(qū)將不得不等待更長時間才能得到FDA的決定。FDA原定在3月份給出最后結(jié)果，但上個月又決定推遲到6月初。新聞報道Biogen股價躍升，因?yàn)橐恍┦袌鲇^察家認(rèn)為所謂延遲是FDA正在考慮批準(zhǔn)的信號，盡管AdComm投了反對票。

如果獲得批準(zhǔn)，Evaluate預(yù)計2021年的適度起跑銷售額為2.71億美元，2022年為7.65億美元，但隨后該藥會飛速發(fā)展，到2026年達(dá)到49.4億美元。

2. NVX-CoV2373

藥物：NVX-CoV2373

公司：Novavax

適應(yīng)癥：新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗

2026年預(yù)估銷售額：27.3億美元

在2020年的大部分時間里，諾瓦瓦克斯醫(yī)藥（Novavax）的新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗都默默無聞。正當(dāng)輝瑞和Moderna搶占新聞頭條時，這家總部位于馬里蘭州的小型生物技術(shù)公司獲得了16億美元的“Warp - Speed”資金（這是首批制藥公司注資后獲得的），并建立了包括3萬名患者的Ⅲ期研究在內(nèi)的后期臨床開發(fā)項(xiàng)目。

1月下旬，它在其英國Ⅲ期試驗(yàn)中報告了89%的療效，在南非2b期試驗(yàn)中報告了60%的療效。研究中超過90%的人感染了在那里出現(xiàn)的似乎毒力更強(qiáng)的B.1.351菌株，Novavax是第一個對新出現(xiàn)的變體有重要試驗(yàn)數(shù)據(jù)的疫苗制造商——它的臨床數(shù)據(jù)增加了越來越多的證據(jù)表明現(xiàn)有的COVID-19疫苗可能對B.1.351的效果較差。

Novavax已于1月初開始研究對抗新菌株的結(jié)構(gòu)體。該公司認(rèn)為，他們的方法，包括在昆蟲細(xì)胞中制造的刺突蛋白的佐劑片段，非常適合進(jìn)化中的病毒。

“我們的佐劑平臺的一個主要好處是它使用極少量的抗原，能夠快速創(chuàng)建和大規(guī)模生產(chǎn)組合候選疫苗，可以潛在地解決COVID-19的多個流行株，”Novavax的研發(fā)總裁Gregory Glenn，M.D.在一份聲明中說。對此分析人士表示了贊同。Jeffries在初步數(shù)據(jù)結(jié)果后表示，Novavax現(xiàn)在“成為首屈一指的COVID-19疫苗公司之一”。

Novavax佐劑平臺的另一個優(yōu)點(diǎn)是，它在典型的冷藏溫度下運(yùn)輸和儲存，與輝瑞和Moderna都不同，但與強(qiáng)生的候選藥物大致相似。

雖然Novavax正在進(jìn)行的美國試驗(yàn)預(yù)計要到3月或4月才能宣布結(jié)果，但CEO Stanley Erck表示，它正在與FDA討論根據(jù)其英國數(shù)據(jù)對疫苗進(jìn)行評估的可能性，但目前還沒有一個明確的答案。Novavax預(yù)計該疫苗的首次批準(zhǔn)將在英國。

與此同時，這家小型生物科技正在提升制造業(yè)和培養(yǎng)人才。

它于今年6月將阿斯利康老將菲利普·杜波夫斯基（Filip Dubovsky）任命為首席醫(yī)療官，并于12月將制造主管里克·克勞利（Rick Crowley）任命為執(zhí)行FP和首席運(yùn)營官。他從Ben Machielse手中接過了制造部門的職位，Ben Machielse于7月被聘用，并將繼續(xù)擔(dān)任CEO Erck的顧問。

在制造方面，Novavax已經(jīng)建成了一個全球網(wǎng)絡(luò)，并承諾每年生產(chǎn)20億劑疫苗。Erck在JPM上說，其計劃包括在第二季度向美國政府提供1.1億劑。

生產(chǎn)延遲推遲了美國和墨西哥的疫苗試驗(yàn)進(jìn)度，更在交易和伙伴關(guān)系方面減少了一倍。

迄今為止，其生產(chǎn)合作伙伴的名冊包括生產(chǎn)臨床用品的Fujifilm以及幫助其生產(chǎn)Matrix-M佐劑的AGC Biologics和PolyPeptide。仿制藥生產(chǎn)商Endo正在生產(chǎn)臨床試驗(yàn)候選藥物，如果疫苗獲得批準(zhǔn)，將承擔(dān)商業(yè)化責(zé)任。與印度血清研究所的另一項(xiàng)交易包括生產(chǎn)Novavax疫苗中使用的抗原。其與Baxter BioPharma Solutions的最新交易使這家德國生產(chǎn)商為歐洲和英國生產(chǎn)商業(yè)疫苗。

Novavax從未將產(chǎn)品推向市場——與COVID-19疫苗一起，它還在美國推進(jìn)其NanoFlu流感疫苗候選產(chǎn)品。它表示一個在團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)下的努力，不僅包括申請F(tuán)DA批準(zhǔn)和商業(yè)化，還獲得了全球許可，并探索了流感和COVID-19聯(lián)合疫苗在大流行后使用的潛力。

Evaluate 對Novavax 的COVID-19疫苗銷售額進(jìn)行評估，2021年第一年的預(yù)估銷售額為23.7億美元，令人驚訝的是，2026年該銷售額水平預(yù)計將維持在27.3億美元。

3. efgartigimod

藥物：efgartigimod

公司：Argenx

適應(yīng)癥：IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病

2026年預(yù)估銷售額：25億美元

Argenx的efgartigimod有望成為首個獲得批準(zhǔn)的抗FcRn類藥物，據(jù)SVB Leerink的分析師稱，該類藥物可能在2030年前在美國進(jìn)入一個價值200億至250億美元的市場。

這家比利時公司最近向FDA提交了全身性重癥肌無力（gMG）的申請，預(yù)計今年將向日本和歐盟的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請。在這個時間線下，Argenx認(rèn)為，與其他臨床FcRn競爭對手的候選名單相比，它有三年的估計起步優(yōu)勢，這個候選名單包括強(qiáng)生新收購的Momenta制藥、UCB和Alexion制藥（即將歸入阿斯利康）等。

FcRn被稱為免疫球蛋白G（IgG）的保護(hù)受體。像efgartigimod這樣的藥物背后的原理是阻斷FcRn可以降低致病性IgG抗體，這與幾種自身免疫性疾病有關(guān)。

在Ⅲ期調(diào)整試驗(yàn)中，與安慰劑相比，efgartigimod通過改善更大比例患者的癥狀顯示其可用于治療MG。在乙酰膽堿受體（AChR）抗體（MG的指標(biāo)）檢測陽性的試驗(yàn)患者中，67.7%的efgartigimod服用者在重癥肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分中被計為反應(yīng)者，而只有29.7%的安慰劑患者可以達(dá)到這種效果。至于治療緩解持續(xù)時間，56.8%的患者對efgartigimod至少8周有反應(yīng)，34.1%的患者至少12周有反應(yīng)。

該試驗(yàn)還招募了AChR陰性患者，對所有來訪者進(jìn)行的次要終點(diǎn)分析也顯示了成效。然而，正如Argenx指出的異常高的安慰劑反應(yīng)一樣，SVB Leerink的Thomas Smith在5月份的一篇注釋中懷疑非AChR亞組不符合統(tǒng)計學(xué)意義，這表明最終的FDA標(biāo)簽仍可供參考。約85%的MG患者有抗AChR自身抗體。

這標(biāo)志著FcRn類的首次Ⅲ期獲勝。UCB的競爭對手抗FcRn藥物rozanolixizumab定于今年報告Ⅲ期MG結(jié)果；強(qiáng)生的Momenta于去年6月發(fā)布了其先導(dǎo)產(chǎn)品nipocalimab的Ⅱ期中期樂觀結(jié)果；Immunovent的IMVT-1401在去年8月的Ⅱa期勝利后，著眼于今年上半年可能的Ⅲ期MG試驗(yàn)，但最近在一項(xiàng)廣泛的Ⅱb期試驗(yàn)中，在注意到患者膽固醇水平升高后暫停了試驗(yàn)；Alexion的ALXN1830（以前稱為SYNT001）處在開發(fā)早期。

在7月份的SVB Leerink活動中，兩位行業(yè)專家注意到5個臨床階段抗FcRn類藥物之間存在一些差異，但需要更多的數(shù)據(jù)來確定它們是否會影響處方行為。具體而言，UCB的rozanolixizumab在其Ⅱ期MG試驗(yàn)中與相對較高的頭痛發(fā)生率相關(guān)，而在efgartigimod的Ⅲ期Adapt試驗(yàn)中它不是一個主要問題。

專家指出，根據(jù)SVB Leerink的解釋，給藥途徑和頻率可能是一個關(guān)鍵的區(qū)分特征。兩位專家預(yù)計，與靜脈注射相比，大多數(shù)患者更喜歡皮下制劑。efgartigimod目前有靜注劑型，但Argenx正在探索一種皮下給藥方案，并在50人gMG橋接研究中對兩種制劑進(jìn)行比較。UCB和Immunovent的藥物是皮下給藥，Momenta的靜注給藥，而Alexion的兩種制劑都有。

專家告訴SVB Leerink，患者的覆蓋范圍也可能影響醫(yī)師的決策，他們指出，由于患者的抵觸，Alexion的C5抑制劑Soliris僅在難治性MG中使用有限。但Alexion的后續(xù)藥物Ultomiris可能是一個更好的藥物，gMG和皮下版本的開發(fā)正在進(jìn)行中。

Argenx與其FcRn競爭者一樣，正在探索廣泛的自身免疫性適應(yīng)癥。在整個類別中，包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥、尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、溫自身免疫性溶血性貧血、甲狀腺性眼病和其他疾病。

SVB Leerink團(tuán)隊(duì)在FcRn藥物類別方面表示：“我們看到，在更廣泛的IgG介導(dǎo)疾病中，我們看到了更大的潛力，我們估計到2030年，在美國目標(biāo)市場總額約為200億美元至250億美元。”

4. bardoxolone methyl

藥物：Bardoxolone methyl

公司：Reata制藥

適應(yīng)癥：慢性腎病

2026年預(yù)估銷售額：25億美元

對于Reata制藥的慢性腎臟疾病藥物bardoxolne methyl來說，從引人注目的雅培合作伙伴關(guān)系開始，就是一個多事之秋。雅培最初在2010年向Reata承諾4.5億美元，用于bardoxolne methyl在美國境外的權(quán)利。雅培在次年又投入4億美元，作為開發(fā)和商業(yè)化Reata自身免疫性肌病的全球合作的一部分。

然而，2012年該藥物在2型糖尿病和4期慢性腎病研究中的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)問題。在服用bardoxolne methyl的人群中，心血管原因?qū)е碌乃劳雎试黾?，這使得試驗(yàn)驟停。Reata回到最初的計劃版圖，將工作人員一分為二，重新考慮了藥物的潛在用途。

2014年，Reata將bardoxolone推向了一個新適應(yīng)癥，肺動脈高壓（PAH）的Ⅱ期開發(fā)。并開始在兩種類型的遺傳性腎病中測試bardoxolone：Alport綜合征和常染色體顯性遺傳性多囊腎病，這是一種遺傳性疾病，該病會導(dǎo)致腎臟中生長大量的囊腫。

與此同時，已經(jīng)成為AbbVie（艾伯維）一部分的雅培在2019年宣布退出，當(dāng)時以3.3億美元現(xiàn)金交易其8.5億美元的投資。Reata將這一離開歸因于艾伯維不再研究腎病領(lǐng)域。

就在一個月后，進(jìn)入Alport Cardinal研究一年后，Reata在2019年底提供了積極的Ⅲ期數(shù)據(jù)，顯示接受該藥物的患者在治療48周后腎功能更好，停藥4周后持續(xù)改善。該研究在157例因Alport綜合征導(dǎo)致CKD的患者中比較了bardoxolone與安慰劑的差別。該綜合征逐漸削弱腎臟過濾血液的能力，最終導(dǎo)致透析、終末期腎病或腎移植。

在兩年之交的2020年11月，Reata宣布在Cardinal研究中達(dá)到了主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。Reata還表示，已經(jīng)完成了與FDA的新藥審批前會議，并計劃在2021年第一季度提交備案，同時也開始了在歐洲提交審批的工作。

據(jù)Reata報告，Alport綜合征是腎衰竭的第二大常見原因，在美國影響高達(dá)60000例患者。目前尚無針對該疾病的治療方法。

據(jù)Evaluate預(yù)測，早期銷售預(yù)測很小，今年獲批后預(yù)計只有幾百萬。然而，bardoxolone methyl將在2024年迅速達(dá)到重磅地位，估計銷售額為11.2億美元，到2026年進(jìn)一步擴(kuò)大到25億美元。

5. deucravacitinib

藥物：deucravacitinib

公司：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）

適應(yīng)癥：銀屑病和其他炎癥性疾病

2026年預(yù)估銷售額：22.1億美元

百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）承擔(dān)了一些風(fēng)險，它決定繼續(xù)研究TYK2抑制劑deucravactinib（BMS-98615），但剝離了Celgene的重磅產(chǎn)品Otezla，以贏得美國對兩家公司合并案的反壟斷許可。但Ⅲ期的結(jié)果似乎表明，這家紐約制藥公司做出了正確的決定。

去年11月，百時美施貴寶表示，deucravacitinib在治療中重度斑塊型銀屑病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中優(yōu)于Otezla。服用這種新藥的患者比服用Otezla的患者皮膚狀況改善得更好。本月早些時候，該公司在第二次類似的Ⅲ期研究中再次擊敗了Otezla。

在該藥物的Ⅱ期試驗(yàn)中，在第12周，deucravacitinib劑量為3mg，每日兩次，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分至少減少75%的患者比例達(dá)到69%。POETYK PSO-1 Ⅲ期試驗(yàn)測試了每日一次的6mg方案。Otezla在第Ⅲ期estem-1和estem-2試驗(yàn)中，以每日兩次每次30mg的劑量，分別幫助31.1%和28.8%的患者在第16周達(dá)到75%的皮膚康復(fù)效果，并在2014年獲得FDA批準(zhǔn)。如果這些數(shù)據(jù)在deucravacitinib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)，這意味著PDE4抑制劑Otezla將面臨嚴(yán)峻的競爭。

大多數(shù)銀屑病藥物是注射的，口服Otezla是少有的例外。這就是為什么美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會（U.S. Federal Trade Commission）在同時提出了對另一口服候選藥物deucravactinib反競爭的擔(dān)憂。雖然Otezla的口服劑型可能會吸引一些患者，但普遍認(rèn)為它的療效不如注射劑型，如艾伯維的老劑型Humira或更新的Skyrizi。但對于deucravacitinib，百時美施貴寶認(rèn)為它具有口服藥物的優(yōu)勢和與注射藥物相同的功效。

Cantor Fitzgerald分析師Alethia Young在去年11月的一份報告中稱，安全性也很重要。百時美施貴寶表示，deucravacitinib的Ⅲ期安全性與之前的Ⅱ期結(jié)果一致，Young認(rèn)為deucravacitinib“相當(dāng)良性”。她補(bǔ)充說，由于Otezla副作用相對更少，其核心優(yōu)勢之一安全性的比較將是關(guān)鍵。

如果Otezla是一個可參考的指標(biāo)，那么deucravacitinib將有一個巨大的市場。在2020年前9個月，安進(jìn)（Amgen）的這個藥物的銷售額為15.8億美元，此前因COVID-19減緩了同比增長15%的速度。

除了銀屑病，百時美施貴寶認(rèn)為TYK2通路可以靶向治療其他炎癥性疾病，如狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病。在潛在的未來競爭對手方面，輝瑞有一種名為brepocitinib的TYK2/JAK1抑制劑，目前處于Ⅱ期開發(fā)階段，用于外用和口服制劑，適應(yīng)癥廣泛。但SVB Leerink分析師此前曾表示，輝瑞難以擊敗deucravacitinib的Ⅱ期表現(xiàn)，而且該公司比百時美施貴寶（Bristol Myers）落后了大約兩年。

6. inclisiran

藥物：inclisiran

公司：諾華

適應(yīng)癥：高膽固醇血癥

2026年預(yù)估銷售額：20.1億美元

諾華新收購的inclisiran原計劃在2020年底前獲得美國批準(zhǔn)，但隨后COVID-19爆發(fā)。去年12月，F(xiàn)DA出人意料地發(fā)布了一份完全回應(yīng)函，內(nèi)容涉及PCSK9藥物申請用于不良膽固醇水平升高的患者。諾華公司將FDA的擔(dān)憂描述為其合同商Corden pharma旗下意大利工廠的“設(shè)施檢查相關(guān)條件”，但與inclisiran的功效、安全性或任何其他產(chǎn)品特定事項(xiàng)無關(guān)。此前，現(xiàn)場檢查定于2020年5月進(jìn)行，但由于COVID - 19, FDA停止了外國檢查。在諾華提交的文件中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了一些“過程控制相關(guān)的問題”，諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan說。

今年inclisiran的命運(yùn)仍不明朗。Narasimhan最近告訴記者，雖然這家瑞士制藥商預(yù)計將在第二季度或第三季度左右對FDA的要求做出回應(yīng)，但不確定FDA是否最終會檢查這家工廠，因此“目前很難確定具體時間表”。但據(jù)諾華預(yù)測，與大流行相關(guān)的銷售放緩將在2021年下半年得到改善，inclisiran在年底前獲得批準(zhǔn)仍有可能。

與此同時，諾華的管理層試圖對這一延遲進(jìn)行積極的斡旋，稱這將使公司能夠潛在地避免大流行期間更困難的上市，并在批準(zhǔn)到來時做更好的準(zhǔn)備。

由于inclisiran在美國的監(jiān)管命運(yùn)懸而未決，它在去年12月以Leqvio為品牌的歐盟亮綠燈，比計劃提前了6個月。上述意大利機(jī)構(gòu)是諾華用于批準(zhǔn)包裝的一部分。該公司預(yù)計，首批歐盟處方將于今年2月從德國開出。

為了確保在英國的順利推廣，諾華與英國政府簽署了首份同類人群協(xié)議。諾華表示，該計劃將解決Leqvio之前的一些“非臨床障礙”，包括患者的依從性和獲得途徑。該計劃預(yù)計將于第三季度啟動。

潛在更好的治療依從性是inclisiran的一大賣點(diǎn)。在inclisiran的Orion臨床項(xiàng)目中，藥物使不同患者亞組的LDL-C水平降低約48%-52%。這種療效通常被認(rèn)為與現(xiàn)有的兩種PCSK9抗體——安進(jìn)的Repatha和賽諾菲以及再生元的Praluent平起平坐。但這兩種藥需要患者每2-4周自我給藥一次，而inclisiran是在兩次初始負(fù)荷劑量后由醫(yī)療保健專業(yè)人員每6個月注射一次。

在2015年進(jìn)入美國市場后，Praluent和Repatha的定價面臨著成本效益監(jiān)管機(jī)構(gòu)和支付方的倒退，它們今天的銷售額仍然停留在遠(yuǎn)低于觀察人士最初預(yù)計的水平。2020年第三季度，兩者中表現(xiàn)較好的Repatha實(shí)現(xiàn)了2.05億美元的銷售額，同比增長22%。

為了避開同類產(chǎn)品的定價審查，諾華從一開始就表示，將把inclisiran定價在此前提出的成本效益范圍內(nèi)。臨床與經(jīng)濟(jì)評論研究所（Institute for Clinical And Economic Review）的一份新報告稱，inclisiran的成本效益價格為每年3600美元至6000美元，與這兩種抗體藥物目前5400美元至5850美元的標(biāo)價一致。

截至今年1月，Evaluate估計，到2026年，安進(jìn)及其合作伙伴安斯泰來的Repatha總銷售額將達(dá)到19.7億美元，賽諾菲和Regeneron的praluant全球銷售額僅為6.69億美元。這兩家公司當(dāng)時的估值都低于inclisiran的20.1億美元。

7. SRP-9001

藥物：SRP-9001

公司：Sarepta Therapeutics

適應(yīng)癥：Duchenne型肌營養(yǎng)不良

2026年預(yù)估銷售額：18.8億美元

Sarepta Therapeutics已經(jīng)有兩種針對特定人群的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）藥物Exondys 51和Vyondyys 53上市。但這些批準(zhǔn)之前令人驚訝是因?yàn)樗鼈兪腔趩伪墼囼?yàn)中的替代終點(diǎn)。該公司希望通過基因治療SRP-9001改變這一現(xiàn)狀。但從Ⅱ期的數(shù)據(jù)來看，前方的道路將是艱難的。

DMD是由基因突變引起的，該基因突變會破壞對肌肉功能至關(guān)重要的抗肌萎縮蛋白的表達(dá)。Exondys 51和Vyondys 53通過跳過突變附近的特定外顯子來部分恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。在他們各自的臨床試驗(yàn)中，藥物顯示它們確實(shí)可以增加抗肌萎縮蛋白，但沒有證據(jù)表明它們可以改善癥狀或減緩疾病進(jìn)展。這兩種反義藥物也受到其靶向突變的能力的限制，這些突變可引起特定的外顯子跳躍進(jìn)入SRP-9001。它使用一種腺相關(guān)病毒將一種編碼微營養(yǎng)不良蛋白的基因傳遞到肌肉組織。

Sarepta以安慰劑對照的方式設(shè)計了SRP-9001的Ⅱ期試驗(yàn)，除了microdystrophin蛋白表達(dá)較基線改善外，它還將17分運(yùn)動功能量表的變化稱為North Star動態(tài)評估（NSAA）作為其共同主要終點(diǎn)。

然而，1月份公布的數(shù)據(jù)顯示，簡單來說，該基因治療失敗了。但Sarepta管理層試圖描繪一個更復(fù)雜的畫面，CEO Doug Ingram表示，這讓他對該計劃“比以往任何時候都更有信心”。

在接受SRP-9001治療的兒童中，研究者記錄到第48周NSAA相對于基線平均改善1.7分，而安慰劑組增加0.9分。差異太小，無法跨越統(tǒng)計學(xué)顯著性橫杠。

但Sarepta指出，在基線檢查時，患者的健康狀況不平衡是導(dǎo)致失敗的原因。在這項(xiàng)42名受試者的小型研究中，沙雷普塔按年齡將患者分為兩組。根據(jù)Sarepta的研究，在6到7歲的大孩子中，NSAA的基線得分并沒有太大的差別。在4歲和5歲的兒童中，SRP-9001與NSAA平均變化4.3有關(guān)，顯著大于安慰劑組的1.9。

Sarepta希望從Ⅱ期研究中獲得的經(jīng)驗(yàn)將指導(dǎo)其實(shí)現(xiàn)更好的Ⅲ期設(shè)計，該公司不會在這一目標(biāo)上孤軍奮戰(zhàn)。2019年底，羅氏支付了15億美元的預(yù)付款——包括4億美元的股權(quán)投資——用于SRP-9001在美國境外的權(quán)利，達(dá)到了里程碑式的17億美元。這筆巨額交易反映出，在缺乏治療選擇的情況下，一種成功的DMD藥物的市場潛力。2020年第三季度，Exondys 51和vyondyys 53的總銷售額為1.214億美元，這是因?yàn)樗鼈兊哪繕?biāo)患者僅占所有DMD患者的20%。

目前，Sarepta最接近的競爭對手是輝瑞（Pfizer）的PF-06939926，該藥物已于今年1月用于一期Ⅲ期患者。至少在SRP-9001的Ⅱ期失敗之前，Sarepta藥物被認(rèn)為是優(yōu)于輝瑞候選藥物的，這是基于他們的安全性。在輝瑞的Ⅱ期治療中，6名患者中有3名因嚴(yán)重的副作用（包括2個免疫相關(guān)事件）而住院，而SRP-9001的副作用看起來是良性的。

在進(jìn)入Ⅲ期之前，Sarepta正在進(jìn)行一項(xiàng)單獨(dú)的試驗(yàn)，但該公司可能會向藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供Ⅱ期階段的數(shù)據(jù)和Ⅰ期階段的結(jié)果，其中包括4名患者肌纖維中微肌營養(yǎng)不良蛋白的平均表達(dá)率為95.8%，兩年后NSAA的平均改善率為7.0%。

8. adagrasib

藥物：adagrasib

公司：Mirati Therapeutics

適應(yīng)癥：KRAS G12C突變陽性癌癥

2026年預(yù)估銷售額：17.4億美元

KRAS曾被認(rèn)為是一種無法用藥物治療癌癥的靶點(diǎn)，它可能很快就會獲得FDA批準(zhǔn)的第一種藥物。安進(jìn)公司（Amgen）大肆宣傳的sotorasib（AMG 510）有望成為第一個跨過終點(diǎn)線的公司，因?yàn)檫@家大型生物技術(shù)公司在去年12月中旬提交了此前治療過的含有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌的候選藥物。但Mirati Therapeutics的adagrasib緊隨其后，Evaluate分析師認(rèn)為，至少就目前而言，它是比安進(jìn)療法更好的選擇。

Sotorasib的FDA申報是基于Ⅱ期數(shù)據(jù)。根據(jù)在最近的世界肺癌大會上公布的CodeBreak 100試驗(yàn)的最新結(jié)果，sortorasib在37%的KRAS G12C突變的NSCLC患者中觸發(fā)了應(yīng)答，應(yīng)答期中位數(shù)為10個月。37%的總應(yīng)答率較去年秋季安進(jìn)報告的35%有所改善，但仍低于Mirati的Ⅰ/Ⅱ期Krystal-1試驗(yàn)中45%的adagrasib （MRTX849）。

去年10月，SVB Leerink分析師向投資者指出，adagasib的腫瘤抑制潛力似乎要大得多。大約70%的adagasib有應(yīng)答者的腫瘤應(yīng)答率高于40%，而使用sotorasib的Ⅰ期研究患者中只有47%的患者有相同的反應(yīng)?？紤]到不同的試驗(yàn)設(shè)計和患者情況，交叉試驗(yàn)比較應(yīng)該謹(jǐn)慎進(jìn)行。在這一點(diǎn)上，競爭似乎傾向于Mirati，但戰(zhàn)斗還沒有結(jié)束。

首先，adagrasib在一名研究患者身上完全抑制了腫瘤，而sotorasib在三名患者身上做到了這一點(diǎn)。但這些試驗(yàn)基數(shù)實(shí)在是太小了，無法從這些數(shù)字中讀出任何有意義的東西。adagrasib更強(qiáng)療效的優(yōu)勢也被副作用抵消。今年2月，SVB Leerink分析師Geoffrey Porges指出，sotorasib具有安全優(yōu)勢，在adagasib的研究中，sotorasib增加了心率問題QT延長的發(fā)生率。

Mirati尚未報告其Ⅱ期注冊數(shù)據(jù)，計劃于本季度開始一項(xiàng)針對多西紫杉醇治療二線非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期驗(yàn)證試驗(yàn)。腫瘤收縮數(shù)據(jù)只能提供早期的療效，最重要的總體生存數(shù)據(jù)顯示了一種藥物是否能延長患者的生命，但這兩種藥物都不適用。

Mirati預(yù)計將在2021年下半年推出一種新藥，這可能會讓安進(jìn)在市場上領(lǐng)先幾個月。但單藥療法只是切入點(diǎn)。SVB Leerink團(tuán)隊(duì)指出，聯(lián)合試驗(yàn)可能會帶來更多的可能性。今年晚些時候，Mirati可能會報告adagasib聯(lián)合默克PD-1阻斷劑Keytruda治療一線NSCLC的Ⅰ/Ⅰb期數(shù)據(jù)，聯(lián)合禮來EGFR抑制劑Erbitux治療二線結(jié)直腸癌的Ⅰ/Ⅰb期數(shù)據(jù)。

截至今年1月，Evaluate預(yù)計，2026年adagasib的銷售額將達(dá)到17.4億美元，而到那時，安進(jìn)及其中國合作伙伴BeiGene的sotorasib的銷售額將達(dá)到15.1億美元。

9. bempegaldesleukin

藥物：bempegaldesleukin

公司：Nektar Therapeutics

適應(yīng)癥：黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和其他癌癥

2026年預(yù)估銷售額：17.2億美元

將一種新型癌癥藥物與現(xiàn)有的免疫腫瘤學(xué)重頭戲相結(jié)合，這是Nektar Therapeutics的一大抱負(fù)。該公司的bempegaldesleukin是一種CD122導(dǎo)向的IL-2通路激動劑，簡稱bempeg，目前正與百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的Opdivo進(jìn)行四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

這些研究正在測試bempeg在癌癥中的應(yīng)用，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎癌、肌層浸潤性膀胱癌和術(shù)后黑色素瘤。更不用說Nektar與Opdivo在膀胱癌方面的Ⅱ期試驗(yàn)，以及默克的Keytruda在非小細(xì)胞肺癌方面的Ⅰ/Ⅱ期研究。

到目前為止，該公司已經(jīng)看到了有希望的數(shù)據(jù)。11月，Nektar報道，20例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，90%或18例對bempeg-Opdivo聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者，按照常用的RECIST指標(biāo)的定義，他們的靶病灶縮小了100%。在這項(xiàng)研究中，77%的患者在兩年后仍存活。

在今年1月J.P.Morgan醫(yī)療保健大會上，Nektar公布了將于2021年第四季度或2022年第一季度首次發(fā)布轉(zhuǎn)移性黑色素瘤數(shù)據(jù)的計劃，并計劃于2023年發(fā)布。之后，預(yù)計轉(zhuǎn)移性腎癌的數(shù)據(jù)將于2022年公布，隨后是肌肉浸潤性膀胱癌的數(shù)據(jù)，預(yù)計將于2023年發(fā)布。

這些的確是總部位于舊金山的生物制藥公司的雄心壯志，至少看起來是這樣。但該公司自1990年以來一直在應(yīng)用其先進(jìn)的聚合物共軛技術(shù)平臺來修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)。它已經(jīng)向安進(jìn)、默克、輝瑞和UCB提供了技術(shù)，并開發(fā)了自己的候選藥物。

阿斯利康（AstraZeneca）成功的阿片類便秘藥物Movantik就是利用Nektar的技術(shù)開發(fā)的。還有武田公司所有的Adynovate，一種血友病藥物，是和Baxalta一起開發(fā)的。

去年12月，Nektar以1.5億美元的價格出售了Movantik和Adynovate未來銷售的版稅。Nektar公司打算用這筆錢資助其免疫腫瘤學(xué)項(xiàng)目的早期和晚期臨床試驗(yàn)。

Evaluate一致認(rèn)為bempeg在2026年的年銷售額為17.2億美元，在2025年的預(yù)期銷售額為12.7億美元的基礎(chǔ)上，在前年達(dá)到了轟動一時的地位。

10. bimekizumab

藥物：bimekizumab

公司：UCB

適應(yīng)癥：銀屑病

2026年預(yù)估銷售額：16.3億美元

抗銀屑病的單克隆抗體療法正在不斷增加，但UCB希望今年能用bimekizumab打入市場?？拱捉樗?17A和白介素-17F注射液在試驗(yàn)中同時出現(xiàn)在強(qiáng)生的Stelara和諾華的暢銷藥Cosentyx中。

今年6月，Be Vivid在美國皮膚病學(xué)會（American Academy of Dermatology）發(fā)表了一項(xiàng)研究，隨后發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）雜志上。該研究發(fā)現(xiàn)，85%的bimekizumab患者在16周時，銀屑病癥狀的面積和嚴(yán)重程度均有90%或更高的降低，59%的患者出現(xiàn)完全皮膚清除，PASI評分為100分。就Stelara而言，只有一半的患者達(dá)到PASI 90, 21%的患者在同一時期內(nèi)獲得完全的皮膚清除。

對于UCB與諾華制藥巨頭Cosentyx （secukinumab）進(jìn)行的一項(xiàng)名為Be Radiant的頭對頭比較研究，Be Vivid的解讀提高了人們對其潛在有利結(jié)果的預(yù)期。

今年7月，UCB宣布，在該Ⅲ期研究中，其候選藥物“在16周和48周的皮膚完全清除方面均顯示出與secukinumab相比的優(yōu)越性”。UCB承諾，完整的研究結(jié)果將在“適當(dāng)?shù)臅r候”公布。

來自Cosentyx試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可能對UCB有很大價值，分析師Jefferies預(yù)計bimekizumab的年銷售額將達(dá)到15億美元左右，如果擊敗Cosentyx，其銷售額預(yù)計將升至20億美元以上。

在沒有來自Be Radiant研究的特定Cosentyx-topping數(shù)據(jù)的情況下，Evaluate預(yù)計2026年的銷售額為16.3億美元。

UCB的一個擔(dān)憂是，規(guī)模較小的制藥公司是否能夠在銀屑病方面與龐大的營銷預(yù)算展開競爭。艾伯維（AbbVie）的Skyrizi和Humira、諾華（Novartis）的Cosentyx、禮來（Eli Lilly）的Taltz和安進(jìn)（Amgen）的Otezla只是少數(shù)幾個在主流電視廣告上花費(fèi)數(shù)百萬打造品牌的銀屑病藥物。

今年9月，F(xiàn)DA和EMA接受了UCB bimekizumab生物制劑許可申請（BLA），用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在評估該藥治療多種其他疾病的療效，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)檢查的軸性脊柱炎和化膿性汗腺炎。

與此同時，更多的競爭即將到來。南舊金山的生物技術(shù)公司DiCE Molecules上個月獲得了8000萬美元的新資金，將其口服小分子IL-17項(xiàng)目投入到銀屑病的臨床試驗(yàn)中，并建立臨床前項(xiàng)目。

除了IL-17的競爭對手，其他的也在尋找參與行動，特別是一些TYK2抑制劑。百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的deucravacitinib最近在一項(xiàng)研究中擊敗了Otezla，而輝瑞（Pfizer）和Nimbus Therapeutics均處于Ⅱ期研究，也有各自的前景。