新藥研發(fā)是一場(chǎng)充滿巨大風(fēng)險(xiǎn)的攀登，又如在暴風(fēng)驟雨、驚濤駭浪的大海上航行，遇到挫折時(shí)有發(fā)生。以影響全球~5200萬(wàn)患者（其中中國(guó)~1000萬(wàn)患者）、背后有著千億美元市場(chǎng)的阿爾茲海默病為例，因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，默沙東、羅氏、百健、禮來(lái)、阿斯利康、諾華、輝瑞等眾多跨國(guó)藥企都曾投入重兵和巨額資金，但遺憾先后折戟沉沙，只有百健的產(chǎn)品獲批上市，但后續(xù)麻煩不斷。

美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月10日，國(guó)外知名醫(yī)藥媒體Endpoints News報(bào)道稱，綠谷制藥研發(fā)的九期一®的國(guó)際3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)停止，參加該項(xiàng)目的5家臨床試驗(yàn)中心證實(shí)了這一消息，其中4家臨床試驗(yàn)中心稱供應(yīng)鏈問(wèn)題導(dǎo)致試驗(yàn)停止，第5家臨床試驗(yàn)中心表示試驗(yàn)停止與供應(yīng)鏈無(wú)關(guān)。一時(shí)間，輿論嘩然，各種各樣的猜測(cè)都有。那么，如果消息屬實(shí)，九期一®國(guó)際3期停止，背后可能有哪些原因？從中國(guó)藥企國(guó)際化的角度觀察，這又意味著什么呢？本文嘗試從四個(gè)方面進(jìn)行剖析和解讀。

01 臨床試驗(yàn)本來(lái)就充滿高風(fēng)險(xiǎn)和不確定性

寧光院士將臨床試驗(yàn)比作新藥研發(fā)的最后一公里。從新藥公司的新聞稿中，我們常?？吹胶吐?tīng)到更多的是臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批、首例患者用藥、臨床試驗(yàn)完成并取得積極結(jié)果等好消息。這些好消息讓我們往往忽視了新藥研發(fā)“三高一長(zhǎng)”之“高風(fēng)險(xiǎn)”這一特征。作為新藥研發(fā)這個(gè)長(zhǎng)鏈條中的一個(gè)重要組成部分，臨床試驗(yàn)可能出現(xiàn)各種各樣的問(wèn)題和狀況。按期啟動(dòng)、順利推進(jìn)、圓滿完成是最理想的情況，是一個(gè)臨床試驗(yàn)的多種命運(yùn)中的一種。但也存在有不少的試驗(yàn)還沒(méi)有走到盡頭就倒在了路上，可能是被FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)叫停，可能是申辦方主動(dòng)按下停止鍵。

2021年8月23日，全球制藥巨擘默克公司宣布終止公司內(nèi)部研發(fā)的PD-L1/TGF-β雙抗bintrafusp alfa（M7824）的2期臨床研究。該研究旨在評(píng)估bintrafusp alfa聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。2019年2月，默克與葛蘭素史克這兩家制藥巨擘達(dá)成了關(guān)于bintrafusp alfa針對(duì)難治性癌癥的全球開(kāi)發(fā)合作，總額高達(dá)42億美元。這一臨床研發(fā)的終止給火熱的雙抗賽道潑了一盆冷水。

今年1月份，Moderna背后的頂級(jí)投資公司Flagship孵化的全球知名生物技術(shù)公司Kaleido Bioscience決定終止計(jì)劃中的KB109治療慢性阻塞性肺病的期臨床研究，公司裁員30%。4月9日，消息再次傳來(lái)，Kaleido宣布，董事會(huì)投票決定立即停止公司所有的業(yè)務(wù)，并解雇公司所有員工，一個(gè)也不留，還將于4月18日左右向美國(guó)證券交易所提交申請(qǐng)，自愿從納斯達(dá)克退市。

2021年2月和3月，百奧泰相繼宣布終止3個(gè)處于臨床研究階段新藥項(xiàng)目，包括1款PD-1單抗（BAT1306）和2款A(yù)DC藥物（BAT8001、BAT8003）。終止時(shí)，BAT8001已步入3期臨床，公司累計(jì)投入2.26億元；BAT8003處于I期階段，公司投入6156.5萬(wàn)元；BAT1306處于臨床II期，累計(jì)研發(fā)投入5197.45萬(wàn)元。在審慎考量后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)以及巨大的開(kāi)發(fā)成本后，公司決定終止這些項(xiàng)目。這些新藥項(xiàng)目的終止導(dǎo)致大約3.4億元付之東流。百奧泰在公告中表示，終止項(xiàng)目不會(huì)對(duì)公司當(dāng)期和未來(lái)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)及業(yè)績(jī)產(chǎn)生重大影響，但彼時(shí)百奧泰僅有1款產(chǎn)品處于商業(yè)化階段，投資人仍存憂慮，因此消息一出，公司的股價(jià)應(yīng)聲下跌。

可見(jiàn)，在新藥研發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)面前，無(wú)論是陣容龐大經(jīng)驗(yàn)豐富的跨國(guó)藥企、頂級(jí)投資公司加持的海外明星生物技術(shù)公司，還是越來(lái)越國(guó)際化的中國(guó)藥企都無(wú)法躲避。

申辦方開(kāi)啟一項(xiàng)臨床試驗(yàn)不容易，提前終止更不容易，除非萬(wàn)不得已。那么，申辦方終止臨床試驗(yàn)的緣由都有哪些呢？2018年，國(guó)際知名研究和咨詢公司GlobalData分析了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有被終止的臨床試驗(yàn)，以確定背后的主要原因。這些原因包括：（1）臨床試驗(yàn)的入組率低；（2）臨床研究沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的療效指標(biāo)；（3）試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)包括患者死亡等不良事件；（4）財(cái)務(wù)問(wèn)題，導(dǎo)致公司無(wú)法繼續(xù)推進(jìn)臨床研究；（5）公司基于商業(yè)戰(zhàn)略決策決定終止臨床研究；（6）臨床試驗(yàn)所研究的產(chǎn)品被停產(chǎn)；（7）監(jiān)管方面的問(wèn)題導(dǎo)致臨床終止；（8）臨床研究方案偏離；（9）臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，決定終止試驗(yàn)；（10）出于倫理考慮，決定終止試驗(yàn)；（11）數(shù)據(jù)收集困難，臨床研究出現(xiàn)重大偏差和問(wèn)題，難以為繼；（12）其它原因；（13）未指定的原因。當(dāng)從數(shù)據(jù)集中刪除“其它原因”和“未指定的原因”后，終止試驗(yàn)的最高原因是受試者入組率低，占比55%，隨后的是缺乏療效 (15%)、不良事件 (11%)、財(cái)務(wù)問(wèn)題 (6%)。

以上是2018年的數(shù)據(jù)。在過(guò)去的兩年多的時(shí)間中，新冠病毒橫掃全世界，造成了巨大的影響，臨床試驗(yàn)也難以幸免，應(yīng)該是雪上加霜。據(jù)媒體報(bào)道，僅僅2021年就有數(shù)十家藥企暫停、終止新藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

02新冠疫情對(duì)臨床試驗(yàn)的沖擊

除了臨床試驗(yàn)本身自帶的風(fēng)險(xiǎn)之外，新冠疫情又給新藥研發(fā)公司帶來(lái)了新的問(wèn)題。新冠病毒已經(jīng)在地球上肆虐了兩年多，造成了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）這一當(dāng)前全球面臨的重大公共衛(wèi)生事件。根據(jù)Worldometer實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2022年4月29日6時(shí)30分左右，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例512035430例，累計(jì)死亡病例6255517例。全球單日新增確診病例705091例，新增死亡病例4203例。 除了生命財(cái)產(chǎn)方面的損失之外，新冠疫情還對(duì)各行各業(yè)造成了巨大的沖擊，包括制藥行業(yè)。據(jù)外媒報(bào)道，受新冠疫情的影響，全球制藥巨擘禮來(lái)曾在2020年3月底決定對(duì)大多數(shù)新進(jìn)行的臨床研究上踩下“剎車”。禮來(lái)成為第一家宣布因新冠病毒爆發(fā)而推遲臨床試驗(yàn)的大型制藥公司，其研發(fā)經(jīng)費(fèi)規(guī)模高達(dá)60億美金。無(wú)獨(dú)有偶，幾乎同一時(shí)間，比利時(shí)生物技術(shù)公司Galapagos也表示，為了保護(hù)患者的安全，已暫停與吉利德合作的JAK抑制劑filgotinib的七項(xiàng)正在進(jìn)行的2期和3期試驗(yàn)。新冠疫情導(dǎo)致招募新患者困難重重、已參加臨床試驗(yàn)的患者斷藥、安排好的訪視被迫中斷，結(jié)果造成患者脫落，直接影響臨床研究的質(zhì)量，造成臨床研究成本的大幅度增加。2020年6月7日，北京大學(xué)臨床研究所項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)在《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表述評(píng)文章《新型冠狀病毒肺炎疫情對(duì)在研臨床試驗(yàn)的影響及應(yīng)對(duì)措施建議》。文章從疫情與全社會(huì)運(yùn)轉(zhuǎn)及臨床試驗(yàn)的關(guān)系入手，深入分析了新冠疫情對(duì)臨床試驗(yàn)受試者篩選入組、隨機(jī)分配、盲法、干預(yù)措施的實(shí)施、主要終點(diǎn)隨訪、安全性監(jiān)測(cè)及項(xiàng)目管理等七個(gè)方面的潛在影響，并在此基礎(chǔ)上針對(duì)性地提出了十條建議和應(yīng)對(duì)措施，其中包括：

·疫情之下，要把參與臨床試驗(yàn)的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位。不能因臨床試驗(yàn)的進(jìn)行而增加他們感染疫病的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)的一切工作安排都應(yīng)以此為前提，必要時(shí)暫?；蚪K止部分試驗(yàn)環(huán)節(jié)乃至整個(gè)試驗(yàn)。

·分析疫情影響和提出應(yīng)對(duì)措施時(shí)，應(yīng)首先考慮對(duì)臨床試驗(yàn)科學(xué)性（質(zhì)量）的影響，其次考慮對(duì)試驗(yàn)進(jìn)度的影響。疫情之下，可以犧牲進(jìn)度，但不應(yīng)犧牲質(zhì)量。凡是針對(duì)疫情導(dǎo)致方案違背/修改而提出的應(yīng)對(duì)措施均應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。

·疫情期間，一般不建議入組新的受試者，除非是隨訪觀察期極短（如<1周）的臨床試驗(yàn)。

如何有效應(yīng)對(duì)而盡量降低疫情對(duì)臨床試驗(yàn)的影響是擺在臨床試驗(yàn)研究者及眾多利益相關(guān)方面前的一個(gè)緊迫課題。盡管制藥企業(yè)、CRO公司等方方面面想盡辦法，開(kāi)發(fā)遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)、虛擬臨床試驗(yàn)等應(yīng)對(duì)措施，但某些臨床試驗(yàn)是當(dāng)下無(wú)法擺脫傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ降?，比如阿爾茲海默病、帕金森病等精神認(rèn)知類疾病。醫(yī)務(wù)人員需要面對(duì)面地觀察病人的反應(yīng)，對(duì)患者的精神、情緒、認(rèn)知等多個(gè)維度開(kāi)展主觀量表評(píng)估，才能夠量化這些患者用藥后的改善狀況。這種方式很難在線上開(kāi)展，目前業(yè)內(nèi)對(duì)這類疾病的臨床評(píng)估也還沒(méi)有成熟的遠(yuǎn)程訪視模式。

2022年以來(lái)，中國(guó)臨床試驗(yàn)面臨的現(xiàn)狀變得更加嚴(yán)峻。以上海為例，自3月中旬開(kāi)始的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，各級(jí)醫(yī)院在內(nèi)的常規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)幾乎處于停診狀態(tài)，醫(yī)生、護(hù)士參加抗疫行動(dòng)，無(wú)法維持本科室的日常醫(yī)療，患者也被轉(zhuǎn)移隔離，足不出戶。日常醫(yī)療無(wú)法得到保證，臨床試驗(yàn)更無(wú)法繼續(xù)，包括按照臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的訪視。所有慢性病患者的常規(guī)用藥都出現(xiàn)嚴(yán)重的供給不足，臨床試驗(yàn)的定點(diǎn)藥物就更難按臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定進(jìn)行配發(fā)。 這意味著，很多中國(guó)藥企將無(wú)法為進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)入組新的患者，研究的質(zhì)量受到影響的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，研究成本也大幅度攀升，越來(lái)越大的壓力之下，最終這些企業(yè)將不得不對(duì)它們的臨床試驗(yàn)，包括國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，做出暫?；蛘呓K止的無(wú)奈而痛苦的決定。

03資本寒冬與中國(guó)創(chuàng)新藥企的生死劫冬與中國(guó)創(chuàng)新藥企的生死劫

如果把臨床試驗(yàn)與生俱來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和新冠疫情的影響比作兩座大山，那么資本寒冬就是壓在制藥企業(yè)身上的第三座大山。

2021年初全球及中國(guó)的制藥資本市場(chǎng)非?；鸨?，之后從高處大幅度回落，走進(jìn)了資本寒冬。作為行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，美股納斯達(dá)克生物醫(yī)藥指數(shù)（XBI）清清楚楚地展示了這些變化。2020年biotech企業(yè)被疫情急速催熱，在2021年到達(dá)頂點(diǎn)，之后急轉(zhuǎn)直下，如今跌幅超過(guò)50%。全球醫(yī)藥投資再次進(jìn)入至暗時(shí)刻。

在這一波資本寒冬中，中國(guó)新藥企業(yè)的反應(yīng)更大。2021下半年以來(lái)，中國(guó)絕大多數(shù)上市的Biotech企業(yè)的股價(jià)都出現(xiàn)了50%以上的回調(diào)。

在接受藥時(shí)代采訪時(shí)，潘文森律師點(diǎn)評(píng)道，“某種意義上，這是一次遲來(lái)的行業(yè)糾錯(cuò)”。其實(shí)在兩年前，行業(yè)泡沫就已經(jīng)達(dá)到了一定的程度，但疫情的影響又再度把生物醫(yī)藥炒熱了起來(lái)，泡沫反而越吹越大。因此，現(xiàn)今資本市場(chǎng)的反應(yīng)實(shí)屬正常，泡沫不可能一直吹下去，股價(jià)不可能一路上漲，終有回歸的時(shí)候。

對(duì)于未上市的新藥研發(fā)公司來(lái)說(shuō)，資本寒冬讓公司的融資計(jì)劃或者舉步維艱，或者干脆擱淺，說(shuō)好的投資款遙遙無(wú)期。

據(jù)《財(cái)健道》報(bào)道，有專業(yè)人士預(yù)估，很多初創(chuàng)期Biotech公司賬上很難儲(chǔ)備維持兩年運(yùn)作的資金，“2022年可能有一千多家Biotech企業(yè)會(huì)消失”；也有人表示樂(lè)觀，“行業(yè)風(fēng)暴還在來(lái)的路上，大規(guī)模的倒閉潮得到兩年后”。

所以，當(dāng)下的新藥研發(fā)公司在為臨床試驗(yàn)的進(jìn)展不順利而殫精竭慮的同時(shí)，更要為公司如何度過(guò)這個(gè)資本寒冬而深思和周密準(zhǔn)備。

04前后夾擊，腹背受敵，綠谷斷臂求生

今年1月1號(hào)中國(guó)新版醫(yī)保目錄正式實(shí)施，其中，九期一®被首次納入目錄，價(jià)格由原每盒895元降至296元，降幅超60%。這是利國(guó)利民利企業(yè)的大好事，更多患者可以用上新藥，新藥的可及性大大提高，與此同時(shí)，新藥公司有望以價(jià)換量，提高銷售額。需要指出的是國(guó)家醫(yī)保目錄公布后還有一個(gè)藥品在各省落地的過(guò)程，包括藥品在各省醫(yī)保采購(gòu)平臺(tái)掛網(wǎng)進(jìn)入各省醫(yī)保目錄，然后通過(guò)科室提單、醫(yī)院開(kāi)藥事會(huì)進(jìn)入醫(yī)院藥品采購(gòu)目錄等流程進(jìn)入醫(yī)院，這是藥品進(jìn)入醫(yī)保后的非常關(guān)鍵的銷量爬坡期。今年新冠疫情一來(lái)，多地疫情防控措施特別嚴(yán)格，病人足不出戶，不能看醫(yī)生，醫(yī)生不能正常開(kāi)藥，結(jié)果九期一的醫(yī)保后爬坡期受到非常大的沖擊。這可能是綠谷制藥受到的嚴(yán)重沖擊之一。

回頭再來(lái)看公司現(xiàn)有主要成熟產(chǎn)品的情況。綠谷制藥主要的產(chǎn)品有神經(jīng)精神類、心血管領(lǐng)域用藥。心血管領(lǐng)域主要產(chǎn)品有三款，分別是注射用丹參多酚酸鹽（百通安®）、注射用丹參多酚酸鹽（百通美®）、注射用丹參多酚酸鹽（多普賽®），是支撐公司運(yùn)營(yíng)的主要收入來(lái)源。近年來(lái)，國(guó)家對(duì)于中藥注射液的管控也越來(lái)越嚴(yán)格，這些丹參系列產(chǎn)品受到的影響很大。這些藥品集采后價(jià)格下降了近50%，進(jìn)一步導(dǎo)致銷售額大幅度下降。疫情期間，由于全部是注射用藥，必須在醫(yī)院用藥，所以醫(yī)院一封閉，這些丹參系列產(chǎn)品就無(wú)法銷售，公司的重要資金來(lái)源受到影響。

九期一®的代號(hào)為“綠色記憶”的國(guó)際多中心3期臨床研究計(jì)劃在北美、歐洲和中國(guó)等14個(gè)國(guó)家和地區(qū)大約200家臨床中心開(kāi)展、涉及2046名輕度至中度阿爾茨海默病患者、歷時(shí)52周雙盲期外加26周擴(kuò)展期。該臨床研究預(yù)計(jì)需要3億美金。這是一筆巨大的投入，尤其是對(duì)于一家中國(guó)公司。藥時(shí)代了解到綠谷在國(guó)際3期獲批后就一直有融資方面的動(dòng)作，去年下半年融資已進(jìn)入成熟的階段，領(lǐng)投公司和跟投公司都已經(jīng)基本確定。然而一直沒(méi)有聽(tīng)到融資落地的消息，考慮到今年年初開(kāi)始的資本市場(chǎng)不容樂(lè)觀的情況，加上3月以來(lái)上海出現(xiàn)的特殊情況，期待已久的融資能否到位？如果融資推遲或擱淺，是否也會(huì)對(duì)九期一®的國(guó)際3期造成直接的資金影響？

一方面，臨床試驗(yàn)的開(kāi)銷大幅度攀升；另一方面，公司成熟產(chǎn)品的銷售嚴(yán)重下滑，收入銳減，融資再擱淺，資金鏈變得越來(lái)越薄，資金越來(lái)越少。在疫情和資本寒冬雙重打擊之下，綠谷制藥受到前后夾擊，腹背受敵。

假如繼續(xù)延長(zhǎng)試驗(yàn)，需要補(bǔ)充更多受試者，拉長(zhǎng)臨床試驗(yàn)周期，公司將同時(shí)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和成本方面的挑戰(zhàn)，以及由此給受試者可能帶來(lái)更高安全風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。從全局出發(fā)，在這樣的一種特殊情況下，提前終止臨床研究，也可能不失為一個(gè)對(duì)多方面都更好的選擇。

05 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，綠谷終止臨床試驗(yàn)的可能原因除了媒體中提及的供應(yīng)鏈問(wèn)題之外，還可能包括新冠疫情和資本寒冬造成的一系列問(wèn)題，尤其是受試者篩敗率高/入組率低、銷售大幅度下滑、現(xiàn)金流萎縮和融資擱淺造成的資金問(wèn)題。這些關(guān)系公司生存的嚴(yán)重問(wèn)題應(yīng)該不是綠谷一家獨(dú)有的，相信很多制藥企業(yè)，特別是致力于國(guó)際化的中國(guó)新藥研發(fā)公司，都面臨這些問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

正如國(guó)外名言表述的，“那些打不倒你的，終將使你變得更強(qiáng)大。” 

2022年4月18日，百奧泰發(fā)布公告稱，公司在研ADC藥物BAT8009已獲批臨床試驗(yàn)，值得注意的是，這是自百奧泰終止兩個(gè)ADC項(xiàng)目后再次開(kāi)發(fā)的第四款A(yù)DC藥物。百奧泰在ADC領(lǐng)域遭遇挫折之后已經(jīng)重新出發(fā)，而且將主攻FRα和B7H3等新靶點(diǎn)，未來(lái)可期。

假如綠谷停止九期一®國(guó)際3期研究這一消息屬實(shí)，我們?cè)谕锵О柶澓Ｄ∵@一重要領(lǐng)域內(nèi)又一國(guó)際研究折戟之余，也對(duì)這些致力于新藥研發(fā)的企業(yè)給予更多的祝福。真心希望疫情得到更有效的控制，資本寒冬盡早結(jié)束，中國(guó)制藥企業(yè)的國(guó)際化征程一帆風(fēng)順，直達(dá)彼岸！

【免責(zé)申明】本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，其圖片及內(nèi)容版權(quán)僅歸原所有者所有。如對(duì)該內(nèi)容主張權(quán)益請(qǐng)來(lái)函或郵件告之，本網(wǎng)將迅速采取措施，否則與之相關(guān)的糾紛本網(wǎng)不承擔(dān)任何責(zé)任。