即便是恒瑞這樣舍得花錢(qián)做研發(fā)的標(biāo)桿企業(yè)，仍不免被詬病為“中國(guó)式創(chuàng)新”，與國(guó)際主流水平的創(chuàng)新仍差距甚遠(yuǎn)。而美國(guó)研發(fā)明星企業(yè)愿意重金與恒瑞共同開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥，一定程度上正在扭轉(zhuǎn)過(guò)去的慣性看法。

                                          恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)

“我不認(rèn)為我們做得最好。”恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山在被問(wèn)及恒瑞在國(guó)內(nèi)的研發(fā)創(chuàng)新實(shí)力時(shí)如是說(shuō)。

“科學(xué)要做得更深，每個(gè)化合物的差異化要挖掘出來(lái)，還要看準(zhǔn)市場(chǎng)，給病人帶來(lái)希望，給公司帶來(lái)商業(yè)價(jià)值。恒瑞醫(yī)藥仍有很多需要補(bǔ)充和優(yōu)化的地方。”在他看來(lái)，研發(fā)創(chuàng)新的兩大挑戰(zhàn)—錢(qián)和人，在恒瑞同樣存在。可見(jiàn)，即便作為國(guó)內(nèi)市值千億的“研發(fā)一哥”，在其研發(fā)總負(fù)責(zé)人談到創(chuàng)新時(shí)，仍然直言挑戰(zhàn)。

十幾年前已經(jīng)開(kāi)啟創(chuàng)新藥研發(fā)的恒瑞醫(yī)藥，既有中國(guó)傳統(tǒng)上市藥企的背影，又有著積累了十多年的創(chuàng)新藥研發(fā)體系，無(wú)論在技術(shù)、資金，還是團(tuán)隊(duì)上都是中國(guó)醫(yī)藥同行中的佼佼者。

2015年，恒瑞醫(yī)藥在核心戰(zhàn)略上有了新進(jìn)展。除了從美國(guó)Tesaro公司引進(jìn)的止吐藥已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，恒瑞醫(yī)藥于9月份將具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的用于腫瘤免疫治療的PD-1 單克隆抗體項(xiàng)目以7.95億美元的價(jià)格與美國(guó)Incyte公司達(dá)成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。

后者對(duì)于恒瑞別具意義。過(guò)去，創(chuàng)新在中國(guó)極其匱乏，即便是恒瑞這樣舍得花錢(qián)做研發(fā)的標(biāo)桿企業(yè)，仍不免被詬病為“中國(guó)式創(chuàng)新”，與國(guó)際主流水平的創(chuàng)新仍差距甚遠(yuǎn)。而美國(guó)研發(fā)明星企業(yè)愿意重金與恒瑞共同開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥，一定程度上在扭轉(zhuǎn)過(guò)去的慣性看法。

按照恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)的想法，未來(lái)三年是恒瑞加快前沿創(chuàng)新藥步伐的關(guān)鍵時(shí)期。其一，對(duì)標(biāo)全球主流創(chuàng)新藥，在全球舞臺(tái)上同場(chǎng)競(jìng)技；其二，創(chuàng)新藥仍會(huì)以市場(chǎng)價(jià)值實(shí)現(xiàn)為導(dǎo)向；其三，多點(diǎn)布局，爭(zhēng)取全面開(kāi)花結(jié)果。

1早走了幾步

恒瑞能夠在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)頭把交椅，得益于其在創(chuàng)新布局上比更多企業(yè)早一步。

2001年恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)上市后，孫飄揚(yáng)將重注投入上海的研發(fā)中心，并于2003年開(kāi)始運(yùn)行。張連山用“發(fā)動(dòng)機(jī)”來(lái)形容上海研發(fā)中心對(duì)于恒瑞做創(chuàng)新藥的意義，恒瑞醫(yī)藥很多核心治療領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)都從這里孕育。據(jù)悉，上海研發(fā)中心有新藥化學(xué)和生物兩大模塊，強(qiáng)化腫瘤和糖尿病新藥研究開(kāi)發(fā)，拓展蛋白、抗體生物藥領(lǐng)域。

接下來(lái)十幾年，恒瑞分別在連云港、上海、成都、美國(guó)成立了研發(fā)中心，從而形成了恒瑞完整且分工協(xié)作的研發(fā)體系，如今研發(fā)人員有1300多人。其中，美國(guó)研發(fā)中心成立于2005年，超過(guò)30名資深研究員從事創(chuàng)新藥的早期發(fā)現(xiàn)研究。

在這個(gè)過(guò)程中，恒瑞在新藥研發(fā)上始終是走在最前面的本土藥企之一。最具代表性的成果前有艾瑞昔布的破局，后有阿帕替尼的引領(lǐng)。

新一代非甾體抗炎藥艾瑞昔布于2011年上市，作為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，該藥是輝瑞專利藥塞來(lái)昔布的“me-too”藥。另一重磅抗腫瘤藥物阿帕替尼于2014年上市，是凡德他尼及PTK787基礎(chǔ)上改構(gòu)的“me-better”藥物。

腫瘤治療領(lǐng)域是恒瑞的市場(chǎng)強(qiáng)勢(shì)領(lǐng)域，也正基于此，其要打造腫瘤治療藥物的全流程服務(wù)。“想要成就‘腫瘤一條龍’，還需要腫瘤輔助治療藥物、手術(shù)用藥等產(chǎn)品的配合。”張連山表示。在腫瘤輔助用藥領(lǐng)域，恒瑞已擁有具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鎮(zhèn)痛藥瑞馬唑侖、升白藥、以及從美國(guó)引進(jìn)的止吐藥等。

此外，恒瑞醫(yī)藥也在糖尿病等高臨床需求領(lǐng)域有所布局。糖尿病藥物瑞格列汀是默沙東專利藥捷諾維(DDP-4抑制劑)的“me-better”藥物，擁有中國(guó)和全球?qū)＠壳耙呀?jīng)完成Ⅲ期臨床。

在小分子化藥上選擇跟隨創(chuàng)新，而大分子生物藥在全球大放異彩，則讓恒瑞看到了趕超各大跨國(guó)藥企的可能性。

2011年，恒瑞醫(yī)藥開(kāi)始布局單克隆抗體藥物研發(fā)。在2013年，其發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PD-1項(xiàng)目，并于2014年申請(qǐng)專利。據(jù)悉，恒瑞醫(yī)藥的PD-1項(xiàng)目在動(dòng)物模型里顯示了顯著性的優(yōu)勢(shì)，目前該項(xiàng)目已進(jìn)入臨床。除此之外，還有IL-17A靶點(diǎn)的自身免疫病治療單抗新藥SHR1314以及重磅腫瘤治療品種貝伐珠單抗等均在近期獲得臨床批件。

尤其以治療性抗體為基礎(chǔ)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是目前的前沿和熱點(diǎn)。ADC技術(shù)壁壘高，研發(fā)成本高昂，國(guó)內(nèi)能夠進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)屈指可數(shù)。恒瑞目前已經(jīng)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)和全新靶點(diǎn)的ADC臨床候選化合物。

2買(mǎi)進(jìn)賣(mài)出

“實(shí)際上，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)要做真正意義上的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，必須要國(guó)際化。同時(shí)有創(chuàng)新才能實(shí)現(xiàn)國(guó)際化，沒(méi)創(chuàng)新的國(guó)際化只是空想。”張連山告訴E藥經(jīng)理人。

2011年，恒瑞醫(yī)藥組建了BD部門(mén)，負(fù)責(zé)把自身的創(chuàng)新藥推廣到國(guó)際上去，同時(shí)引進(jìn)國(guó)外的創(chuàng)新產(chǎn)品。與美國(guó)Incyte公司之間的合作便是恒瑞的創(chuàng)新藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的一大典范。

Incyte是美國(guó)一家研發(fā)型公司，從事免疫領(lǐng)域治療的研發(fā)，因與很多有PD-1或者PDL-1抗體的公司有戰(zhàn)略上的合作而廣為人知。

而對(duì)于恒瑞，在國(guó)外已經(jīng)有2~3家PD-1產(chǎn)品上市的情況下，美國(guó)市場(chǎng)未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)激烈，恒瑞很難在市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)能力上與跨國(guó)藥企競(jìng)爭(zhēng)。“在中國(guó)恒瑞是廣為人知的，但是在美國(guó)，別人可能完全不知道你是一個(gè)什么公司。”張連山認(rèn)為，在國(guó)際市場(chǎng)做創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)并非易事，參考武田等日本公司或其他公司在歐美市場(chǎng)的發(fā)展，一開(kāi)始要以合作的形式來(lái)進(jìn)入該市場(chǎng)。

尤其中國(guó)藥企對(duì)歐美市場(chǎng)和營(yíng)銷(xiāo)的理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，特別是創(chuàng)新藥。“仿制藥或許找到批發(fā)商就可以解決問(wèn)題，但創(chuàng)新藥就不那么容易。”因此，對(duì)PD-1項(xiàng)目有需求的Incyte公司找到恒瑞醫(yī)藥的時(shí)候，雙方的合作便水到渠成。

根據(jù)雙方的合作條款，Incyte公司向恒瑞支付首付款2500萬(wàn)美元，另外還包括不超過(guò)9000萬(wàn)美元的上市里程碑付款、1.5億美元的臨床優(yōu)效里程碑付款以及不超過(guò)5.3億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)里程碑付款。

“2500萬(wàn)美元是很小的錢(qián)，但整體走到最后確定是近8億美元，是個(gè)很大的金額。這是我們對(duì)這個(gè)藥的信心。”張連山解釋，他負(fù)責(zé)該項(xiàng)目與Incyte的談判。“恒瑞醫(yī)藥有很多創(chuàng)新藥項(xiàng)目，通過(guò)與Incyte合作的過(guò)程可以積累經(jīng)驗(yàn)，將來(lái)我們可能有更多產(chǎn)品拿到海外，可以應(yīng)用于其他項(xiàng)目，這是個(gè)持續(xù)的過(guò)程。”

從國(guó)外引進(jìn)的產(chǎn)品中，Tesaro公司的止吐藥NK-1已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。2016年5月，基亞與日本Oncolys共同開(kāi)發(fā)的肝癌新藥OBP-301，授權(quán)恒瑞開(kāi)發(fā)中國(guó)大陸市場(chǎng)。該項(xiàng)目為新溶瘤病毒治療藥物，正在臺(tái)灣開(kāi)展臨床試驗(yàn)，且有望成為“4＋4”兩岸臨床機(jī)構(gòu)相互認(rèn)證模式的先例。

這些是恒瑞醫(yī)藥國(guó)際化戰(zhàn)略下運(yùn)作的最新成果。拿到創(chuàng)新藥的中國(guó)市場(chǎng)權(quán)益是基于這樣的邏輯：首先，這些新藥有足夠的臨床優(yōu)勢(shì)；其次，與恒瑞的產(chǎn)品管線形成互補(bǔ)；其三，海外的中小型研發(fā)公司，往往缺乏開(kāi)發(fā)中國(guó)市場(chǎng)的能力，而這是恒瑞的強(qiáng)項(xiàng)。

如何達(dá)成這些產(chǎn)品合作？“先調(diào)研哪些公司缺哪些項(xiàng)目，而我們的產(chǎn)品是哪些公司急需的。”張連山強(qiáng)調(diào)，對(duì)于海外合作的開(kāi)拓，人脈關(guān)系非常重要。“很多時(shí)候你有很好的東西，但是沒(méi)有好的人脈關(guān)系也做不成。”

此外，恒瑞醫(yī)藥也在加強(qiáng)與國(guó)際最先進(jìn)科研機(jī)構(gòu)的合作。2016年上半年，恒瑞醫(yī)藥分別與專注于癌癥研究的愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院和美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)建立了合作。

“一個(gè)富麗堂皇的研發(fā)管線在那里還不能說(shuō)明什么。一家制藥企業(yè)能把一個(gè)化合物變成一個(gè)藥，讓病人真正受益，且給投資者帶來(lái)回報(bào)的時(shí)候才能說(shuō)，牛！我們的研發(fā)管線是最好的。”張連山說(shuō)。