近日，一項(xiàng)發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自芝加哥大學(xué)的研究人員通過(guò)研究克服了限制基因療法的瓶頸，文章中，研究人員闡明了如何利用皮膚移植的方法來(lái)促進(jìn)基因療法治療多種人類(lèi)疾病。

圖片來(lái)源：Wu Laboratory, University of Chicago

研究者Xiaoyang Wu博士表示，經(jīng)過(guò)皮膚移植的基因療法或能幫助有效治療兩種常見(jiàn)的疾?。?型糖尿病和肥胖癥；這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)出了具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠—小鼠皮膚移植模型，這個(gè)平臺(tái)或能支持在小鼠甚至在人類(lèi)機(jī)體中進(jìn)行安全和可持久的基因療法；研究者表示，工程化的皮膚移植或能在完整免疫系統(tǒng)的野生型小鼠中存活時(shí)間較長(zhǎng)，而且皮膚移植的成功率能夠達(dá)到80%以上。

研究人員重點(diǎn)對(duì)糖尿病進(jìn)行了相關(guān)研究，首先他們插入了編碼胰高血糖素樣肽1（GLP1）的基因，這種激素能夠刺激胰腺分泌胰島素，額外的胰島素則會(huì)從血液中移除過(guò)量的葡萄糖，從而抑制疾病并發(fā)癥的出現(xiàn)，GLP1也能夠減緩胃排空的時(shí)間并且降低機(jī)體食欲。隨后研究人員利用CRISPR工具對(duì)GLP1基因進(jìn)行了修飾，當(dāng)研究者插入能夠延長(zhǎng)血液中激素半衰期的突變后，就能夠?qū)⑿揎椇蟮幕蛲贵w片段融合以便這些抗體能夠在血液中循環(huán)較長(zhǎng)時(shí)間。

同時(shí)研究者還加入了一種誘導(dǎo)啟動(dòng)子，其能夠促進(jìn)GLP1基因的表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生更多GLP1肽類(lèi)，當(dāng)需要時(shí)研究者還會(huì)將這種啟動(dòng)子暴露于抗生素多西環(huán)素下，隨后研究者就能夠?qū)⒒虿迦肫つw細(xì)胞并且讓這些細(xì)胞在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)；當(dāng)將培養(yǎng)中的細(xì)胞暴露于實(shí)驗(yàn)室中的空氣-液體界面時(shí)，細(xì)胞就會(huì)分層從而產(chǎn)生皮膚樣的類(lèi)器官，下一步，研究者將這種在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的基因改良皮膚移植到完整免疫系統(tǒng)的小鼠機(jī)體中，小鼠并不會(huì)表現(xiàn)出對(duì)移植皮膚的任何排斥反應(yīng)。

當(dāng)小鼠攝入含有少量多西環(huán)素的食物時(shí)就會(huì)在血液中釋放出劑量依賴(lài)水平的GLP1，這或許就會(huì)迅速增加小鼠機(jī)體血液中胰島素的水平并且降低血糖的水平；當(dāng)研究者給予正常或基因改良小鼠喂食高脂肪飲食時(shí)，其均會(huì)快速增加體重，隨后變得肥胖；而當(dāng)正常和基因改良小鼠在攝入高脂肪飲食同時(shí)再攝入不同水平的多西環(huán)素時(shí)，正常小鼠會(huì)長(zhǎng)脂肪，而表達(dá)GLP1的小鼠則會(huì)表現(xiàn)出體重降低。GLP1的表達(dá)會(huì)降低血糖水平并且降低機(jī)體對(duì)胰島素的耐受性。研究者表示，本文研究表明，利用誘導(dǎo)GLP1表達(dá)的皮膚基因療法或能用作治療或預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖及病理學(xué)表現(xiàn)，當(dāng)將基因改良的人類(lèi)細(xì)胞移植到免疫系統(tǒng)受限的小鼠機(jī)體中時(shí)也會(huì)表現(xiàn)出同樣的效應(yīng)，因此，這種用作GLP1分泌的皮膚基因療法具有一定的實(shí)際意義和臨床意義。

最后研究者Wu說(shuō)道，我們認(rèn)為這項(xiàng)經(jīng)皮膚移植的基因療法或能幫助治療多種人類(lèi)疾病，其能夠用來(lái)運(yùn)輸治療性的蛋白質(zhì)，移除遺傳缺陷人群機(jī)體中錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，比如血友病等，同時(shí)其還能作為一種代謝庫(kù)，移除多種毒素類(lèi)物質(zhì)。皮膚祖細(xì)胞具有多種特性，非常適合進(jìn)行基因療法，而且人類(lèi)皮膚也是機(jī)體中最大最可用的器官，非常容易進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果有必要的話(huà)，移植的皮膚也能夠被很快移除，皮膚細(xì)胞能夠快速增殖并且被移植，而且這種操作也是非常安全、創(chuàng)傷性較小且價(jià)格并不高。

原標(biāo)題：Cell Stem Cell：重磅！科學(xué)家開(kāi)發(fā)出新型經(jīng)皮膚移植的基因療法 或能有效治療多種人類(lèi)疾病