圖片來源：Science Translational Medicine

8月23日，中山大學顏光美教授團隊在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了題為“Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma”論文。這一在2014年引發(fā)轟動的M1溶瘤病毒獲得了一項新的研究進展：科學們找到了與M1病毒進行聯(lián)合治療的抗癌藥物——VCP抑制劑。研究證實，這類抗癌藥能夠顯著增強M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。

圖片來源：PNAS

正式介紹這項新成果前，先來回顧一下2014年那篇讓M1病毒作為一種抗癌療法走進人們視野的PNAS論文。

在這篇題為“Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers”的論文中，顏光美教授課題組在小鼠和人體腫瘤組織上進行的實驗顯示，M1對肝癌、結直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

更為關鍵的是，實驗團隊找到了M1病毒靶向殺傷癌細胞的標志物———鋅指抗病毒蛋白（ZAP）。研究顯示，69%肝癌組織、52%結腸癌組織以及61%的膀胱癌組織表現(xiàn)出ZAP的低水平。此外，研究進行了兩種病毒感染正常細胞的實驗：一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實驗，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實驗，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對正常細胞有損傷作用。

圖片來源：Science Translational Medicine

找到讓M1病毒增效3600倍的抗癌藥物

自PNAS上的這一成果發(fā)表后，顏光美教授課題組一直在進行與M1病毒安全性和有效性相關的后續(xù)研究。

最新發(fā)表在Science Translational Medicine的這篇論文中，研究人員篩選了在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中能夠增強M1溶瘤病毒活性的抗癌藥物。結果發(fā)現(xiàn)，VCP（valosin-containing protein）抑制劑能夠選擇性地增強M1溶瘤病毒的活性高達3600倍。

研究人員表示，這就意味著，比如，以前用1個病毒可以殺傷1個腫瘤細胞，現(xiàn)在能殺傷3600個。

進一步的調查顯示，VCP抑制劑聯(lián)合M1病毒抑制了IRE1α–XBP1通路（inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway），觸發(fā)了內質網應激，進而促進了細胞凋亡。

研究還證實，VCP抑制劑能夠在多種HCC小鼠模型和原發(fā)性HCC組織中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，這一聯(lián)合療法在非人類靈長類動物中顯示了很好的耐受性。研究結論稱，VCP抑制劑和溶瘤病毒的聯(lián)合有望成為肝細胞癌的潛在治療方案。

中山大學顏光美教授（圖片來源：中山大學）

3年發(fā)表6篇論文

此前，在接受采訪時，顏光美教授曾介紹，M1病毒最早是1964年中山醫(yī)學院微生物教研室在海南蚊蟲上發(fā)現(xiàn)的。當時專家研究蚊子蟲媒傳播病毒，從庫蚊中分離得到M1病毒。然而研究發(fā)現(xiàn)，M1病毒對人不致病，只在馬和豬之間傳播。也許正是這個原因，M1病毒一直沒有引起重視。

自2014年的PNAS論文發(fā)表后，顏光美教授實驗室對M1病毒的抗癌作用進行了進一步的研究。除了前文中介紹的2篇論文外，近3年，團隊還先后在Molecular Therapy、Human Gene Therapy、Oncotarget和PNAS上發(fā)表了其它4篇與M1病毒相關的成果。具體如下：

Molecular Therapy

發(fā)表時間：2015年10月13日

論文題目：Activation of Cyclic Adenosine Monophosphate Pathway Increases the Sensitivity of Cancer Cells to the Oncolytic Virus M1

成果簡介：研究發(fā)現(xiàn)，激活腺苷酸單磷酸（cAMP）信號通路能增加腫瘤細胞對M1病毒的敏感性。

Hman Gene Therapy

發(fā)表時間：2016年6月13日

論文題目：Naturally Existing Oncolytic Virus M1 Is Nonpathogenic for the Nonhuman Primates After Multiple Rounds of Repeated Intravenous Injections

成果簡介：研究在非人靈長類動物上驗證了M1病毒的安全性，發(fā)現(xiàn)在食蟹猴上經靜脈多輪重復注射M1病毒后，并未出現(xiàn)任何臨床、生化、免疫學或其它病理學毒性。證明靜脈注射M1病毒的安全性，為后續(xù)的臨床試驗提供了可靠的證據。

Oncotarget

發(fā)表時間：2016年6月27日

論文題目：A classical PKA inhibitor increases the oncolytic effect of M1 virus via activation of exchange protein directly activated by cAMP 1

成果簡介：研究發(fā)現(xiàn)，一種經典的PKA抑制劑能通過激活下游Epac分子增強M1病毒的溶瘤效應。

PNAS

發(fā)表時間：2017年6月27日

論文題目：Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics

成果簡介：研究發(fā)現(xiàn)第二線粒體衍生caspase激活因子類似物（second mitochondria-derived activator of caspases (Smac) mimetic compounds， SMCs）能增強M1病毒在難感染腫瘤細胞中的溶瘤效應。細胞和動物實驗表明，SMCs和M1病毒的聯(lián)合能顯著殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤生長，正常細胞和組織則不受影響。此外，課題組還使用臨床標本離體活組織培養(yǎng)模型進一步證實了上述聯(lián)合應用的有效性。

預計2018年可以進行M1病毒的臨床實驗

根據維基百科的定義，溶瘤病毒是一類能夠優(yōu)先感染和殺死癌細胞的病毒。早在2006年，中國就批準了世界上第一個溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市。隨后，2015年，安進公司用于治療晚期黑色素瘤的T-Vec成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法。值得一提的是，越來越多的研究表明，溶瘤病毒不僅會直接破壞腫瘤細胞，還會刺激宿主的抗腫瘤免疫反應。因此，人們也將其視為一種癌癥免疫療法。

對于M1溶瘤病毒究竟何時能上市，顏光美教授在接受采訪時表示，目前，團隊研發(fā)藥物的工藝技術難題已經解決，M1病毒經過發(fā)酵、純化的步驟后，最后將制成凍干粉，成為靜脈注射的制劑。目前，團隊正在進行新藥申報前的臨床前研究，預計2018年可以進行M1病毒的臨床實驗。

本文部分內容參考自光明日報、南方都市報、Virologica Sinica（中國病毒學雜志）。

參考資料：

Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma

M1滅癌病毒明年或臨床試驗

顏光美自解M1“滅癌”病毒研究進展

中山大學顏光美團隊PNAS揭示M1病毒誘發(fā)腫瘤細胞互殺機制