瑞士制藥巨頭諾華（Novartis)腫瘤管線近日在美國監(jiān)管方面?zhèn)鱽硐灿崱Ｃ绹称泛退幬锕芾砭郑‵DA）已授予靶向抗癌組合療法Tafinlar+Mekinist用于III階段BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者手術(shù)完全切除后輔助治療的突破性藥物資格（BTD）。值得一提的是，這也是該組合第三次被授予BTD，之前FDA已授予該組合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺未分化癌（ATC）的BTD。

BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個新藥評審?fù)ǖ?，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

此次FDA授予BTD，是基于III期臨床研究COMBI-AD的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了870例已完成手術(shù)完全切除且未接受抗癌治療的III階段BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤患者，評估了Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）組合療法（n=438）或相應(yīng)的安慰劑（n=432）用于術(shù)后輔助治療的療效和安全性。研究中，患者接受12個月的治療，并根據(jù)BRAF突變（V600E vs V600K）及疾病階段（IIIA vs IIIB vs IIIC）進(jìn)行分析。該研究的主要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）、無復(fù)發(fā)生存（FFR）及安全性。

中位隨訪2.8年的數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了改善RFS的主要終點(diǎn)。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組相比，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療組疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險顯著降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未達(dá)到 vs 16.6個月；p＜0.001）；安慰劑組3年無復(fù)發(fā)生存率為39%，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療組為58%。值得一提的是，Tafinlar+Mekinist組合療法在橫跨所有患者亞組均表現(xiàn)出了RFS治療受益，包括階段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亞組。這些結(jié)果已于最近在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）上公布，并發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

Tafinlar+Mekinist：將成BRAF V600E/K黑色素瘤首個術(shù)后輔助療法

Tafinlar+Mekinist組合是輔助治療BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤表現(xiàn)出臨床受益的首個靶向組合療法。如果獲批，該組合將成為專門用于該類患者群體的首個輔助療法。據(jù)估計，全球每年確診大約20萬例黑色素瘤新病例，其中大約一半攜帶BRAF突變。由于術(shù)后黑色素瘤細(xì)胞可能仍在體內(nèi)殘留，因此患者術(shù)后可能存在很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。對高危黑色素瘤患者給予輔助治療，可以幫助降低病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

諾華腫瘤學(xué)全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁兼主管Samit Hirawat表示，在臨床上，術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險階段III黑色素瘤患者對更多有效治療方案存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求。我們非常感謝FDA對該組合用于輔助治療臨床療效的肯定。

Tafinlar和Mekinist由英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研制。2015年3月，葛蘭素史克與諾華達(dá)成了價值220億美元的一系列資產(chǎn)置換，重塑各自的核心業(yè)務(wù)。其中，諾華以160億美元收購葛蘭素史克的腫瘤業(yè)務(wù)，力爭成為腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，Tafinlar和Mekinist就是該筆交易中的一部分。

Tafinlar和Mekinist分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號級聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員BRAF和MEK1/2，該信號通路的異常激活被認(rèn)為在NSCLC、黑色素瘤及其他類型癌癥的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。

監(jiān)管方面，Tafinlar+Mekinist組合已獲美國、歐美、澳大利亞、加拿大及其他國家批準(zhǔn)用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者的治療。同時，該組合也已獲美國批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、并獲歐美批準(zhǔn)用于BRAF V600突變陽性NSCLC的治療。此外，Tafinlar和Mekinist也已獲全球60多個國家批準(zhǔn)，分別作為單藥療法用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤的治療。