英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予新型抗B細胞成熟抗原（BCMA）單克隆抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）GSK2857916作為單藥療法用于既往接受至少3種療法治療失?。òㄒ环N抗CD38抗體療法，以及對一種蛋白酶抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑難治）的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的突破性藥物資格（BTD）。

在歐盟方面，歐洲藥品管理局（EMA）于今年10月授予了GSK2857916治療既往已接受療法包括一種蛋白酶抑制劑、一種免疫調(diào)劑劑、一種抗CD38抗體的復(fù)發(fā)性和難治性MM患者的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。此外，在美國和歐盟，F(xiàn)DA和EMA之前還授予了GSK-2857916治療MM的孤兒藥地位。

BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個新藥評審?fù)ǖ?，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

PRIME與BTD類似，這是EMA在去年3月推出的一個快速審評項目，旨在加速醫(yī)藥短缺領(lǐng)域重點藥品的審評進程，入圍PRIME的實驗性藥物，將在臨床試驗及藥品開發(fā)方面獲得EMA的大力支持，以加速真正創(chuàng)新藥物的開發(fā)及審批，來滿足對有前景新藥的醫(yī)療需求。

BCMA是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。在今年6月初舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO2017）上，各大制藥公司相繼公布了各自BCMA靶向療法的驚艷數(shù)據(jù)，使得BCMA靶點迅速成為了本屆ASCO的新寵兒。（詳情點擊新浪醫(yī)藥文章：盤點：以BCMA為靶點的3大主流免疫療法）

值得一提的是，在上述療法中，GSK的GSK2857916是被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向制劑。

GSK-2857916是一種新型人源化Fc-改造過的抗BCMA單抗與細胞毒制劑MMAF（monomethyl auristatin-F）通過一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術(shù)從西雅圖遺傳學(xué)取得授權(quán)）偶聯(lián)而成的ADC藥物。GSK-2857916通過抗BCMA單抗靶向結(jié)合MM細胞表面的BCMA，之后迅速被MM細胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在MM細胞內(nèi)釋放出非滲透性的MMAF發(fā)揮作用。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，可使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴的細胞凋亡。此外，GSK-2857916還能誘導(dǎo)NK細胞介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用），同時誘導(dǎo)巨噬細胞介導(dǎo)ADCP（抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用）。GSK-2857916通過多種細胞毒作用機制選擇性作用于MM細胞，有望為該類癌癥提供有極具潛力的下一代免疫治療選擇。

目前，GSK-2857916正處于I期臨床開發(fā)（NCT02064387，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02064387），用于復(fù)發(fā)性/難治性MM以及表達BCMA的其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。該研究是一項開放標簽、劑量遞增研究，旨在評估GSK-2857916的安全性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）、免疫原性及臨床治療潛力。該研究分為2個部分：第一部分為劑量遞增階段，第二部分為擴展階段，評估安全性、耐受性、PK、PD及臨床活性測試。來自該研究的數(shù)據(jù)將于12月11日召開的第59屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布。

MM是第二大最常見造血系統(tǒng)惡性腫瘤，特征為漿細胞（PCs）在骨髓中異常積聚以及溶骨性病變。在過去的20年中，采用傳統(tǒng)和新型療法單獨或與移植聯(lián)合治療提高了治療緩解率并延長了生存期。例如，蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib，品牌名：萬珂，Velcade，武田研制）已顯著改善了復(fù)發(fā)和新診MM患者的臨床預(yù)后。第二代蛋白酶體抑制劑carfilzomib（品牌名：Kyprolis，安進研制）甚至在硼替佐米耐藥的MM患者群體中也取得了不俗的緩解率。然而，疾病復(fù)發(fā)仍然是一個主要障礙，同時嚴重的副作用不可避免。因此，該領(lǐng)域?qū)Ω行Ш投拘愿〉乃幬锎嬖谥@著未滿足的需求。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

圖1 GSK-2857916結(jié)構(gòu)模式圖

圖2 GSK-2857916在骨髓微環(huán)境中能誘導(dǎo)直接及間接殺死MM細胞

文章、圖片參考來源：

1、GSK’s investigational BCMA antibody-drug conjugate receives Breakthrough Therapy Designation from US FDA for relapsed and refractory multiple myeloma

2、Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma