近日，AveXis公司公布了治療脊髓性肌萎縮（SMA）1型的AVXS-101的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2017年8月7日）。試驗(yàn)結(jié)果以“單劑量基因替代療法治療脊髓性肌肉萎縮”為標(biāo)題，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，所有接受一次性靜脈注射AVXS-101的患兒都活著，且在20個(gè)月大時(shí)沒有不良反應(yīng)。

SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，其特征在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的喪失，導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓。SMA由SMN1基因中的遺傳缺陷引起，SMN1編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活所必需的蛋白質(zhì)SMN。SMA的發(fā)病率約為萬分之一，是主要的嬰兒致死性常染色體遺傳病。

SMA的最嚴(yán)重情況是1型，其特征在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失和相關(guān)的肌肉退化，從而導(dǎo)致死亡或超過90%的患兒在2歲以前需要永久性氧氣支持。疾病自然史表明，只有8％不接受治療的SMA 1型患者能夠沒有不良反應(yīng)的存活到20個(gè)月。

AVXS-101是一次性治療SMA 1型疾病的專利候選基因療法，旨在通過治療主要SMN基因的缺陷和/或丟失，來解決SMA的單基因問題并防止肌肉的進(jìn)一步退化。AVXS-101還可以靶向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，快速起效，并穿越血腦屏障，從而有效靶向中樞和系統(tǒng)功能。

NEJM雜志提供了截至2017年8月7日開放性、劑量遞增的1期臨床研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，旨在評估1型SMA患兒使用AVXS-101的安全性和耐受性。評估療效的關(guān)鍵指標(biāo)是從嬰兒出生到發(fā)生“不良反應(yīng)”的時(shí)間，以及視頻確認(rèn)達(dá)到獨(dú)立坐下的能力。該不良反應(yīng)被定義為在沒有急性可逆性疾病或圍手術(shù)期的情況下，嬰兒死亡或者連續(xù)14天每天至少16個(gè)小時(shí)需要氧氣支持。此外，還對幾項(xiàng)探索性客觀指標(biāo)進(jìn)行了評估，包括一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)作發(fā)展指標(biāo)和費(fèi)城兒童醫(yī)院神經(jīng)肌肉疾病嬰兒測試（Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders，CHOP INTEND）。

無不良反應(yīng)生存期和安全性

截至2017年8月7日的數(shù)據(jù)顯示，沒有新的不良反應(yīng)發(fā)生，15個(gè)受試患兒在20個(gè)月大時(shí)全都（100%）沒有不良反應(yīng)。根據(jù)疾病的自然史，20個(gè)月大時(shí)所預(yù)期的無不良反應(yīng)存活率為8％。但在所建議的治療劑量隊(duì)列（隊(duì)列2）和低劑量隊(duì)列（隊(duì)列1）中，最終隨訪的中位年齡數(shù)分別為25.7個(gè)月和30.7個(gè)月。AVXS-101具有良好的安全性，并具有普遍良好的耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)新的治療相關(guān)的安全性或耐受性問題。

治療的持久性和動(dòng)作發(fā)展指標(biāo)的完成

截至2017年8月7日，隊(duì)列2的12名患兒中：

有11名（92％）達(dá)到并保持CHOP-INTEND評分≥40分。

有11名（92％）完成了頭部控制，9名（75％）可以翻身，11名（92％）可以通過協(xié)助坐下。

有11名（92％）可獨(dú)立保持坐姿至少5秒鐘，10名（83％）可獨(dú)立保持坐姿至少10秒鐘，9名（75％）可以獨(dú)立保持坐姿30秒或更長時(shí)間。

有2名可以爬行，站立起來獨(dú)立行走。

營養(yǎng)和呼吸支持

根據(jù)疾病的自然史，幾乎所有的1型患兒在12個(gè)月大的時(shí)候都需要營養(yǎng)和呼吸支持，而且不能有效地吞咽或說話。

截至2017年8月7日，2017年1月20日沒有使用呼吸或營養(yǎng)支持的患兒繼續(xù)無需支持性護(hù)理。

此外，截至2017年8月7日，12名患兒中有11名（92%）能夠說話，比2017年4月25日在美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology）上所報(bào)告的增加了3名患兒。

全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）基因療法中心首席研究員Jerry Mendell博士說：“AveXis和我在全國兒童醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)一直在努力改變SMA 1型疾病發(fā)生的必然過程。我們很自豪地看到這些研究數(shù)據(jù)刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，這凝聚了我們幾十年始終致力于為這種無情疾病所困擾的孩子創(chuàng)造可能的美好生活的所有努力和奉獻(xiàn)。”

▲AveXis公司總裁兼首席執(zhí)行官Sean Nolan先生（圖片來源： AveXis官方網(wǎng)站）

AveXis公司總裁兼首席執(zhí)行官Sean Nolan先生說：“令人難以置信的是，所有接受AVXS-101治療的兒童都沒有發(fā)生不良反應(yīng)，并在20個(gè)月大的年齡段表現(xiàn)出持久的治療效果，包括在多種情況下完成了新的動(dòng)作發(fā)展指標(biāo)。1期臨床數(shù)據(jù)的發(fā)表，凸顯了Jerry Mendell博士和他的團(tuán)隊(duì)的開創(chuàng)性工作，并進(jìn)一步驗(yàn)證了基因療法在SMA1型兒童患者中的臨床轉(zhuǎn)化。我們確實(shí)看到一些潛在的方案可能加速該療法的審評。我們將盡快與FDA官員會(huì)面，盡我們所能提交申請，爭取使AVXS-101基因療法早日獲批。”

我們衷心祝愿AVXS-101基因療法審評順利，讓更多SMA患兒可以健康成長。

參考資料：

[1] AveXis官網(wǎng)

[2] AveXis Announces New England Journal of Medicine Publication of Phase 1 Data of AVXS-101 Gene Replacement Therapy in Spinal Muscular Atrophy Type 1