過(guò)去十年來(lái)由于幾種新療法（如BRAF和MEK抑制劑）被批準(zhǔn)，晚期或者轉(zhuǎn)移性黑素瘤病人可以有更長(zhǎng)的無(wú)癌時(shí)間，但是大多數(shù)病人最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，腫瘤復(fù)發(fā)。一組來(lái)自莫菲特癌癥研究中心的科學(xué)家們正在探索黑素瘤如何對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性，試圖找出更有效的新策略。他們檢測(cè)了聯(lián)合靶向熱休克蛋白90（HSP90）和BRAF抑制劑維莫非尼是否是一種安全而更有效的治療策略，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。

BRAF蛋白是細(xì)胞存活和生長(zhǎng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，因此是控制腫瘤的一個(gè)潛在靶標(biāo)。幾乎一半的黑素瘤病人都會(huì)攜帶BRAF基因突變，目前有兩種靶向突變BRAF的藥物——維莫非尼和達(dá)拉非尼被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAF突變且無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除或者已經(jīng)轉(zhuǎn)移的病人。這些藥物提高了病人的生存率，且通常與MEK抑制劑聯(lián)合使用，但是最終發(fā)生耐藥性是非常常見(jiàn)的。

莫菲特的研究人員過(guò)去發(fā)表過(guò)一項(xiàng)臨床前研究顯示HSP90抑制劑XL888可以克服黑素瘤細(xì)胞對(duì)維莫非尼的耐藥性。該研究團(tuán)隊(duì)迅速進(jìn)行了小鼠實(shí)驗(yàn)，并啟動(dòng)了臨床1期實(shí)驗(yàn)以評(píng)估XL888聯(lián)合維莫非尼治療黑素瘤病人，以決定最佳劑量。

研究人員使用遞增劑量的XL888聯(lián)合維莫非尼治療了21個(gè)無(wú)法手術(shù)切除或者轉(zhuǎn)移的攜帶BRAF突變的黑素瘤病人。他們報(bào)告了其中20人的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示75%的病人對(duì)聯(lián)合療法產(chǎn)生了響應(yīng)，包括3個(gè)病人完全響應(yīng)和12個(gè)病人部分響應(yīng)。病人的無(wú)進(jìn)展中位生存期為9.2個(gè)月，平均總生存期為34.6個(gè)月。

聯(lián)合療法產(chǎn)生的毒性可以控制。最常見(jiàn)的高級(jí)不良事件是腹瀉、頭痛、疲勞和皮膚毒性，都很容易治療或者摘除。6個(gè)病人經(jīng)歷了視覺(jué)問(wèn)題，但是都在藥物中斷之后被解決。

研究人員還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合XL888和維莫非尼可以改變?cè)S多被HSP90上調(diào)的蛋白的表達(dá)模式，這意味著這種療法按照研究人員的預(yù)期對(duì)病人產(chǎn)生了作用。

“我們的研究很鼓舞人心，但是我們還需要進(jìn)一步的研究以評(píng)估聯(lián)合XL888和BRAF抑制劑及MEK抑制劑的療效，并找出抑制HSP90后發(fā)生改變的生物標(biāo)記物。” Keiran S. Smalley博士說(shuō)道，他是莫菲特Donald A. Adam黑素瘤和皮膚癌卓越中心主任。“也許關(guān)于這項(xiàng)研究最重要的事情是它是莫菲特研究中心從科研到臨床研究的典范，將我們實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)帶上臨床以改變病人的預(yù)后。”

參考資料：

Zeynep Eroglu et al, Combined BRAF and HSP90 inhibition in patients with unresectableBRAFV600E mutant melanoma, Clinical Cancer Research (2018). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0565