今年1月，一篇發(fā)表在Cell上的論文稱，腸道微生物影響著大腦中關(guān)鍵的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。5月16日，最新刊登在Nature上的一項(xiàng)成果有了進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。研究揭示了腸道與大腦之間的關(guān)聯(lián)，并解開了一個(gè)復(fù)雜的謎題，即腸道微生物副產(chǎn)物是如何影響神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的。這一新成果或有助于找到對(duì)抗多發(fā)性硬化和其他疾病的新療法。

腸道-大腦軸（gut-brain axis）是這兩個(gè)器官之間的交流線路（line of communication），涉及了從大腦發(fā)育到神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展的方方面面。腸道微生物群經(jīng)常參與到這一“交流”中。

在題為“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”的這篇新論文中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們提出的證明表明，多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）可能也受到了腸道內(nèi)共生微生物作用于大腦細(xì)胞的影響。

圖片來源：Nature（doi:10.1038/s41586-018-0119-x）

研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠疾病模型中，來自腸道細(xì)菌的代謝物改變了小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的一類免疫細(xì)胞）的行為，進(jìn)而調(diào)節(jié)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性以促進(jìn)或預(yù)防炎癥。作者們還在體外和患者樣本中找到了證據(jù)，證明MS患者中也存在類似的腸道-大腦連接（gut-brain connection）。這些結(jié)果表明，腸道微生物和接收它們信號(hào)的細(xì)胞可能會(huì)成為疾病治療的靶點(diǎn)。

美國弗吉尼亞大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Jonathan Kipnis說：“盡管先前有研究將微生物組與小鼠中MS的發(fā)展聯(lián)系起來，但我們并不清楚腸道與大腦是如何‘交流’的。這篇論文的美妙之處在于，它提供了非常詳細(xì)的機(jī)制。”

由先前成果引發(fā)的思考

事實(shí)上，在2016年5月發(fā)表于Nature Medicine上題為“Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor”的成果中，哈佛醫(yī)學(xué)院的Francisco Quintana博士及其同事已經(jīng)找到了腸道與大腦如何交流這一問題的部分答案。

圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/nm.4106）

在這篇論文中，他們揭示了小鼠和人類星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腸道微生物產(chǎn)生的分子的反應(yīng)。由于先前其他團(tuán)隊(duì)的工作已經(jīng)證明小膠質(zhì)細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的行為，因此，Quintana等想知道是什么介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的交叉對(duì)話（crosstalk）？

關(guān)鍵分子：TGFα和VEGF-B

在最新發(fā)表于Nature上的這一研究中，科學(xué)家們誘導(dǎo)小鼠發(fā)展成實(shí)驗(yàn)性的自身免疫性腦脊髓炎（一種MS模型）。這些小鼠失去了其軸突周圍的保護(hù)性髓鞘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）具有廣泛的炎癥，且發(fā)生了神經(jīng)退化。

經(jīng)過分析，作者們鑒定出了由小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的2個(gè)分子：TGFα和VEGF-B。這些蛋白會(huì)與星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的行為。這意味著，TGFα和VEGF-B在這兩類細(xì)胞的交叉對(duì)話中起著重要作用。

“更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，在MS小鼠模型中，VEGF-B似乎促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的致病反應(yīng)或促炎反應(yīng)（pathogenic or pro-inflammatory responses）；而TGFα的作用則完全相反。”Quintana博士說。

SELVANEGRA, ISTOCK

關(guān)鍵受體——AHR

接下來，科學(xué)家們想要弄明白，是什么信號(hào)調(diào)節(jié)了他們所觀察到的TGFα和VEGF-B的變化。在2016年的工作中，他們發(fā)現(xiàn)，色氨酸的微生物代謝物會(huì)與一種名為“芳基烴受體”（aryl hydrocarbon receptor，AHR，星形膠質(zhì)細(xì)胞的一種轉(zhuǎn)錄因子）的受體相互作用。而其他研究組先前的工作則發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞也具有AHR，表明由動(dòng)物腸道微生物釋放的代謝產(chǎn)物可能也會(huì)與這類細(xì)胞的AHR相互作用，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)TGFα和VEGF-B表達(dá)的變化以及小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的交流。

為了測(cè)試微生物代謝物對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響，研究人員給這些嚙齒動(dòng)物喂食了一種不含色氨酸的食物。結(jié)果顯示，動(dòng)物的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了促炎的（pro-inflammatory ）VEGF-B， VEGF-B激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞，小鼠表現(xiàn)出了更多的MS癥狀。當(dāng)他們將色氨酸添加到飲食中后，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放了抗炎的（anti-inflammatory）TGFα，抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性并改善了動(dòng)物的健康。

除了證明腸道代謝物會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞，作者們還發(fā)現(xiàn)，這類腦細(xì)胞是通過AHR接收信號(hào)的。這類受體調(diào)節(jié)了TGFα和VEGF-B的生產(chǎn)，進(jìn)而影響了炎癥水平。當(dāng)色氨酸或AHR缺乏時(shí)，炎癥會(huì)隨之增加。

Quintana博士（圖片來源：Brigham and Women's Hospital）

研究中，Quintana博士等還在培養(yǎng)的人類小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及來自MS病變的組織樣本中找到了證據(jù)，證明色氨酸代謝物、AHR、TGFα和VEGF-B在人類中發(fā)揮了與在小鼠中相似的作用。

以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）的神經(jīng)免疫學(xué)家Michal Schwartz說：“這項(xiàng)研究在理解‘病理?xiàng)l件下大腦中不同的非神經(jīng)元細(xì)胞（nonneuronal cells）的作用’方面有了巨大的飛躍。盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞可以是炎性的（inflammatory）這一觀點(diǎn)已經(jīng)存在了一段時(shí)間，但我認(rèn)為，這篇論文很好的證明了這一點(diǎn)。”

Credit: CC0 Public Domain

下一步計(jì)劃

紐約大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Shane Liddelow認(rèn)為，接下來需要重點(diǎn)研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用。如果小膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的某些變化，那么，這種變化又是如何改變星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的呢？此外，發(fā)生變化的星形膠質(zhì)細(xì)胞又是如何與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他細(xì)胞互相作用的呢？在MS和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的背景下，這些問題尤為重要。

Quintana博士則表示，調(diào)查其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò顾钃p傷和創(chuàng)傷性腦損傷）是未來的關(guān)鍵方向。他說：“除MS外，我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制可能還與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。因此，我們正試圖詳細(xì)了解這些途徑是如何運(yùn)作的，以及我們?nèi)绾卫媚軌蚣せ羁寡淄緩降目贵w、小分子和靶向益生菌對(duì)它們進(jìn)行調(diào)節(jié)。”

此外，研究人員強(qiáng)調(diào)，他們并不認(rèn)為AHR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞用來感知微生物代謝物的唯一途徑，也不相信VEGF-B和TGFα是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間“交叉對(duì)話”的唯一分子。因?yàn)椋?strong>未來，他們將繼續(xù)尋找參與“腸-腦交流”的其他分子。

原標(biāo)題：再來1篇Nature！腸道微生物影響大腦關(guān)鍵免疫細(xì)胞，或帶來新療法