在2017年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)中，IDO抑制劑被譽(yù)為腫瘤免疫治療的下一個(gè)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，但一系列試驗(yàn)挫折甚至使得學(xué)界對(duì)這一機(jī)制產(chǎn)生了懷疑。不過(guò)就在上周，新一屆ASCO上，NewLink遺傳學(xué)公司公布了其IDO藥物indoximod最新的積極試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并堅(jiān)持認(rèn)為IDO抑制劑還有很大的發(fā)展前景。

NewLink CMO Eugene Kennedy, M.D. (NewLink/LaVoie)

該公司披露了涉及102例晚期黑色素瘤患者的接受indoximod聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑藥物治療的單臂2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)中，70例患者接受了indoximod聯(lián)合默克Keytruda，另一小部分患者則為indoximod聯(lián)合BMS的Opdivo和Yervoy治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的總體反應(yīng)率為56％，其中19％的患者獲得完全緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期大于1年。

IDO全稱為吲哚胺（2,3）-雙加氧酶，有研究表明，該酶能夠通過(guò)破壞T細(xì)胞活化所需的色氨酸使其失去殺傷癌細(xì)胞的能力。理論上來(lái)說(shuō)，抑制IDO的作用可以激活T細(xì)胞，恢復(fù)其抗癌作用。IDO抑制劑正是基于這一理論開(kāi)發(fā)的癌癥藥物。但是目前，三家重要的制藥巨頭都因試驗(yàn)失敗暫停、取消或縮減了針對(duì)IDO抑制劑的13項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

今年4月，Incyte與默克公司開(kāi)展的IDO抑制劑epacadostat的大規(guī)模臨床試驗(yàn)令人驚訝地失敗了。這一壞消息很快在制藥行業(yè)內(nèi)引起了反響。隨后，Incyte宣布其IDO抑制劑epacadostat與默克、BMS、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個(gè)晚期臨床試驗(yàn)將停止招募病人。同時(shí)BMS也停止了從Flexus以12.5億收購(gòu)的IDO抑制劑BMS-986205的多項(xiàng)組合臨床試驗(yàn)。

2018年5月10日，NewLink收到了羅氏集團(tuán)成員基因泰克的通知函，稱羅氏將完全徹底終止2014年10月14日雙方之間簽訂的許可合作協(xié)議。羅氏終止與NewLink的合作無(wú)疑對(duì)其又是一次重大打擊。自2016年胰腺癌疫苗三期試驗(yàn)失敗以來(lái)，該公司一直處于低迷的狀態(tài)。試驗(yàn)顯示，接受安慰劑的患者竟然比接受疫苗algenpantucel-L治療的候選人壽命更長(zhǎng)。盡管其他幾家公司IDO抑制劑試驗(yàn)接連失敗，但NewLink仍充滿信心，該公司正在審查所有臨床項(xiàng)目。

此次IDO抑制劑積極數(shù)據(jù)的公布對(duì)于NewLink而言，無(wú)疑是一個(gè)重大的利好消息，該公司也一直是IDO抑制劑類研發(fā)的開(kāi)拓者之一。

對(duì)于新的積極數(shù)據(jù)，Newlink公司CMO Kennedy表示：“在大約20年的時(shí)間里，我們已經(jīng)積累了大量的IDO的研究數(shù)據(jù)，描述了IDO途徑在免疫應(yīng)答中的核心作用。我們堅(jiān)持認(rèn)為indoximod獨(dú)特的作用機(jī)制可能在多種聯(lián)合治療方案中顯示療效，適用于廣泛的癌癥適應(yīng)癥。”

Kennedy稱，“Indoximod可以模擬色氨酸，導(dǎo)致免疫細(xì)胞認(rèn)為體內(nèi)的色氨酸處于正常水平而保持免疫活性，從而增加效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，或能夠?qū)⒄{(diào)節(jié)性T細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化為輔助性T細(xì)胞，并最終促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞中的IDO表達(dá)。”值得注意的是，試驗(yàn)中PD-L1陽(yáng)性患者的占比較低，而PD-L1陰性隊(duì)列中的治療反應(yīng)率較高，這與直接酶抑制劑治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)結(jié)果所見(jiàn)相似。

IDO曾是最有希望擴(kuò)大PD-1藥物治療范圍的新機(jī)制，但是隨著羅氏、輝瑞先后退出這個(gè)領(lǐng)域，尤其是ECHO-301的失敗，IDO已經(jīng)風(fēng)光不再。雖然仍有一些人相信這個(gè)調(diào)控通路，但各大藥企逐步退出IDO的研發(fā)反映了主要參與者對(duì)IDO機(jī)制的失望。

Newlink表示，IDO抑制劑研發(fā)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)將于今年7月份的小兒神經(jīng)腫瘤學(xué)國(guó)際研討會(huì)上公布，該試驗(yàn)為兒童腦干腫瘤患者的1b期試驗(yàn)，主要評(píng)估indoximod聯(lián)合放療和維持治療的效果。此外，該公司還將計(jì)劃在2018年底的一次醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)于急性髓細(xì)胞性白血病患者的1b/2期研究數(shù)據(jù)。（新浪醫(yī)藥編譯/范東東）

文章、圖片參考來(lái)源：#ASCO18: Don’t write off IDO yet, says NewLink