基因治療藥物研發(fā)概況

基因治療是二十世紀(jì)九十年代發(fā)展起來的一種全新的疾病治療模式，是通過載體將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或改善致病基因所產(chǎn)生的缺陷，達(dá)到治療疾病的目的。根據(jù)“Gene Therapy Clinical Trials Worldwide”的統(tǒng)計(jì)，至2017年11月，全球范圍共開展了2597個(gè)臨床試驗(yàn)，主要集中于癌癥、單基因遺傳病以及心血管疾病等方面的治療。2012年，歐洲首個(gè)基因治療藥物Glybera獲得批準(zhǔn)，成為基因治療領(lǐng)域的里程碑；2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)3款基因治療藥物上市，截止目前全球已批準(zhǔn)8個(gè)基因治療藥物，其中我國(guó)共批準(zhǔn)2個(gè)；2018年1月Science雜志發(fā)表題為“Gene therapy comes of age”的文章，認(rèn)為基因治療迎來了新時(shí)代，再次引發(fā)醫(yī)藥界對(duì)基因治療藥物的廣泛關(guān)注，大型跨國(guó)制藥企業(yè)也開始向基因治療研發(fā)方面進(jìn)行實(shí)質(zhì)性投資，基因治療藥物的研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段。

裸質(zhì)粒基因治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

裸質(zhì)?；蛑委熕幬锸且月阗|(zhì)粒作為目的基因載體開發(fā)的藥物，是較為常見的一種基因治療形式。目前全球范圍內(nèi)以裸質(zhì)粒DNA為載體的基因治療臨床試驗(yàn)共開展了442個(gè)，排名第三；與以腺病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體的臨床試驗(yàn)數(shù)量基本相當(dāng)。同病毒載體相比，裸質(zhì)粒載體具有免疫原性和毒性更低的優(yōu)勢(shì)，不存在基因整合的風(fēng)險(xiǎn)，而且在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中更方便，更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，上述臨床試驗(yàn)有200多個(gè)(占比55%)處于臨床Ⅰ期階段，而進(jìn)入臨床Ⅲ期的只有9個(gè)(表1)，其中5個(gè)臨床Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的基因?yàn)楦渭?xì)胞生長(zhǎng)因子，表明裸質(zhì)?；蛑委熕幬锎蟛糠痔幱谂R床研究的早期階段，且以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的裸質(zhì)粒基因治療藥物研究例數(shù)最多，臨床進(jìn)展較快。

重組人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子裸質(zhì)?；蛑委熕幬锏难芯窟M(jìn)展

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)具有促血管生成作用，臨床上可用于缺血性疾病的治療。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的HGF裸質(zhì)?；蛑委熕幬镉?個(gè)，分別是日本AnGes-MG公司開發(fā)的pVAX1-HGF、中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院開發(fā)的pUDK-HGF、北京諾思蘭德生物技術(shù)股份有限公司與韓國(guó)ViroMed公司合作開發(fā)的pCK-HGF-X7。其中，pVAX1-HGF和pUDK-HGF的目的基因均為HGF的cDNA片段，只表達(dá)HGF728一種異構(gòu)體，而pCK-HGF-X7能同時(shí)表達(dá)HGF728和HGF723兩種異構(gòu)體，更符合正常人體中HGF的分布和作用機(jī)理，臨床前比較研究結(jié)果證實(shí)同時(shí)表達(dá)2種異構(gòu)體的HGF裸質(zhì)粒具有更強(qiáng)的生物學(xué)活性。

北京諾思蘭德生物技術(shù)股份有限公司開發(fā)的基因治療藥物——pCK-HGF-X7，目前正在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在美國(guó)開展的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為外周動(dòng)脈缺血性疾病(Peripheral ArteryDisease，PAD)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic PeripheralNeuropathy，DPN)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic LateralSclerosis，ALS)。其中pCK-HGF-X7治療DPN適應(yīng)癥于2018年5月獲得FDA再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定(Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT)。RMAT認(rèn)定是2016年12月美國(guó)FDA基于21 世紀(jì)治愈法案的新藥加速策略，旨在加速用于嚴(yán)重疾病再生醫(yī)學(xué)制品的開發(fā)及審批進(jìn)程。通過RMAT認(rèn)定，能加速FDA審評(píng)時(shí)間，有望實(shí)現(xiàn)本品的早日上市。在中國(guó)開展的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥為嚴(yán)重下肢缺血性疾病(Critical limbischemia，CLI)，是PAD病程的后期階段，已于2017年10月獲得III期臨床批件，預(yù)計(jì)2020年申請(qǐng)上市，目前諾思蘭德公司正計(jì)劃在中國(guó)開展其他適應(yīng)癥的開發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

http://www.abedia.com/wiley/index.html

https://www.clinicaltrials.gov