Karyopharm Therapeutics是一家臨床階段的制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)針對(duì)核轉(zhuǎn)運(yùn)及相關(guān)靶標(biāo)的首創(chuàng)新型療法，用于治療癌癥及其他重大疾病。近日，該公司宣布，已啟動(dòng)向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交selinexor的新藥申請(qǐng)（NDA），這是一種新型口服SINE化合物，用于對(duì)5種現(xiàn)有療法耐藥的高度難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療。Karyopharm公司預(yù)計(jì)將在2018年下半年完成NDA提交。在美國(guó)，selinexor已被FDA授予孤兒藥資格和快速通道資格。此外，Karyopharm公司也計(jì)劃在2019年向歐洲藥品管理局（EMA）提交一份上市許可申請(qǐng)（MAA），尋求有條件批準(zhǔn)selinexor。

具體而言，5種療法耐藥的患者是指既往已接受了2種蛋白酶體抑制劑（PIs）Velcade（bortezomib）和Kyprolis（carfilzomib）、2種免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）Revlimid（lenalidomide）和Pomalyst（pomalidomide）、1種抗CD38單克隆抗體藥物Darzalex（daratumumab），并且其疾病對(duì)至少1種PI、至少1種IMiD、Darzalex及最新接受的療法難治。

Karyopharm公司創(chuàng)始人、總裁兼首席科學(xué)官Sharon Shacham博士表示，我們相信selinexor有望解決高度耐藥、5種療法難治性骨髓瘤患者中存在的關(guān)鍵未滿足醫(yī)療需求，這類疾病已不再對(duì)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生反應(yīng)。此次啟動(dòng)selinexor NDA滾動(dòng)提交，標(biāo)志著有史以來(lái)首個(gè)XPO1（Exportin1，輸出蛋白1）抑制劑的監(jiān)管申請(qǐng)，同時(shí)也標(biāo)志著該公司達(dá)到的一個(gè)重要里程碑。

XPO1介導(dǎo)核轉(zhuǎn)運(yùn)

selinexor是一種首創(chuàng)（first-in-class）、口服、選擇性核輸出抑制劑（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物。selinexor通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動(dòng)并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成顯著影響。

此次NDA滾動(dòng)提交，是基于一項(xiàng)IIb期臨床研究STORM的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、單組研究，評(píng)估了selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已過(guò)度治療且對(duì)5種不同療法產(chǎn)生耐藥的難治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯(lián)合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療。

數(shù)據(jù)顯示，selinexor在這類高度難治性MM患者中具有可預(yù)測(cè)和可管理的耐受性，安全性研究與以往一致。selinexor與低劑量地塞米松治療的總緩解率為25.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.4個(gè)月。

迄今為止，在臨床研究中已有超過(guò)2500例患者接受了selinexor的治療。目前，Karyopharm公司也正在多個(gè)中期、晚期臨床研究中評(píng)估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力，包括多發(fā)性骨髓瘤（3個(gè)臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內(nèi)膜癌（SIENDO研究）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（KING研究）。