根據(jù)最近的一項研究成果，一種新的藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)能夠幫助科學(xué)家們特異性地靶向一類特殊的酶類家族蛋白—“磷酸酶”。此前該類蛋白還沒有合適的靶向藥物。

來自MRC的科學(xué)家們證明這種新的系統(tǒng)能夠鑒定得到一類磷酸酶靶向藥物，從而降低亨廷頓癥相關(guān)蛋白在小鼠腦部的累積。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在最近一期的《Cell》雜志上，該發(fā)現(xiàn)使得研究者們能夠篩選靶向磷酸酶的藥物分子。磷酸酶是一類特殊的酶，它參與調(diào)節(jié)信號通路的開啟與關(guān)閉。

（圖片來源：Krzyzosiak et al./ Cell）

目前已知細(xì)胞中存在200多種磷酸酶，因此藥物應(yīng)具有較高的特異性，否則會引發(fā)嚴(yán)重的負(fù)面反應(yīng)。

此前已經(jīng)開發(fā)出需要特異性靶向激酶的藥物分子，例如抗癌藥物等，但靶向特異性的磷酸酶的藥物卻十分困難，這是由于磷酸酶的催化活性位點具有較高的相似性，因此靶向一類磷酸酶的藥物同時會對其它磷酸酶產(chǎn)生反應(yīng)。

在這項研究中，作者將合成的磷酸酶鑲嵌在微芯片上，因此能夠快速進(jìn)行篩選。在細(xì)胞水平鑒定其安全性后，將在小鼠水平進(jìn)行研究。

之后，研究者們利用該系統(tǒng)找到了一種靶向亨廷頓癥的分子。包括亨廷頓癥在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病，都存在錯誤折疊的蛋白質(zhì)在大腦中累積的現(xiàn)象。研究者們希望通過抑制磷酸酶的活性能夠降低細(xì)胞產(chǎn)生這種錯誤折疊蛋白質(zhì)的程度。

在這項研究中，作者靶向的磷酸酶叫做PPP1R15B，而利用這種新型的藥物發(fā)現(xiàn)平臺發(fā)現(xiàn)的靶向性分子叫做Raphin1，能夠特異性的識別上述磷酸酶。

資訊出處：New system can identify drugs to target 'undruggable' enzymes critical in many diseases

原始出處：Target-Based Discovery of an Inhibitor of the Regulatory Phosphatase PPP1R15B, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.030 , https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30798-0