文丨劉sir

在國家食品藥品監(jiān)管總局新聞司和清華大學聯(lián)合舉辦的“食品藥品安全媒體系列活動之藥物創(chuàng)新”專場活動中，阿基米德(北京)醫(yī)療科技有限公司CEO馬今對美國、歐盟和日本等發(fā)達國家和地區(qū)的創(chuàng)新藥物研發(fā)激勵政策進行了簡要介紹，并對存在較大爭議的印度“藥品專利強制許可制度”做出簡述，以期對我國相關(guān)行政部門在政策的制定上提供參考和借鑒。

藥物從一個靶點到先導化合物到臨床前研究、臨床研究，再到上市后的四期臨床，通常會經(jīng)歷非常漫長的過程。據(jù)美國醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會(PhRMA)統(tǒng)計，平均5000~10000種化合物中只有250種能夠進入臨床前期，而只有5種能夠進入臨床試驗，最終只有1種能夠進入FDA新藥審評階段，并最終獲得新藥審批。藥物從最初的實驗室研究到最終上市銷售一般需要花費12~20年時間，平均需要10億~20億美元的研發(fā)費用。馬今表示，基于新藥研發(fā)成功率低、投資高、周期長、風險高的特點，各國對藥物創(chuàng)新都有不同的激勵和保護政策。發(fā)達國家主要從創(chuàng)新藥物審評體系、創(chuàng)新藥物的專利保護、創(chuàng)新藥物的價格保護、人才儲備和資金投入等方面來鼓勵藥物創(chuàng)新。

1、美國：以特殊審評程序和專利保護助力新藥研發(fā)

在美國，任何新的處方藥在被批準用于患者之前，均要經(jīng)過FDA一系列廣泛的審查和批準程序，包括臨床前研究、臨床試驗和新藥申請。FDA對非常重要的新藥申請在6個月內(nèi)進行審評，新藥的標準審評時間約10個月。對于創(chuàng)新藥物的保護，審評速度至關(guān)重要。1997年，F(xiàn)DA設(shè)立“快速通道程序”加速藥品審評審批。針對新藥研發(fā)的不同階段分別有“快速通道”“突破性療法”“加快審批”“優(yōu)先審評”四個不同的通道，以此助力研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化。“快速通道”可以在藥物研發(fā)的任何階段由企業(yè)向FDA申請，主要針對在治療嚴重的或危及生命的疾病方面具有一定潛力的新藥的審批。對進入“快速通道”的藥物，F(xiàn)DA將進行早期介入，以使該產(chǎn)品“少走彎路”，加快研發(fā)進程。此外，申請人還可以在早期與FDA溝通，分階段遞交申報資料，不必一次性提交完整的申報資料，而FDA的審批將基于所治療疾病的嚴重程度按風險/效益原則評價。“突破性療法”主要針對臨床試驗周期較長的藥物，要求申請者提交早期臨床試驗數(shù)據(jù)，在藥物臨床試驗階段助力審批加速。“加快審批”允許在確切的治療效果證據(jù)未全部收集到之前批準新藥上市，主要針對治療嚴重的、危及生命的疾病的新藥，其批準一般附有條件，即藥品具有可觀察到的重大短期臨床效果，而長期臨床療效則需進一步研究證明。“加快審批”的最典型例子是格列衛(wèi)(Glivec)，該藥由于在治療白血病急性發(fā)作上的特殊療效獲準納入加快審批，僅用3個月，做了幾十例臨床試驗就獲準上市。“優(yōu)先審評”在申請新藥上市時提出，F(xiàn)DA會在60天內(nèi)做出是否批準優(yōu)先審評的決定，主要針對較已上市藥品有顯著改進的藥品上市申請，并不要求是具有全新分子實體的創(chuàng)新藥，但臨床療效必須優(yōu)于已上市藥物。優(yōu)先審評的時間為6個月。優(yōu)先審評通道并不影響臨床試驗階段的周期長短，也不降低審評標準。

專利保護是對創(chuàng)新藥物保護和激勵的另外一種重要手段。美國是最早實施專利補償期限制度的國家。美國國會于1984年頒布了《藥品價格競爭和專利期恢復法》(不適用于生物藥品)，該法第二條規(guī)定：人用藥品、醫(yī)療器械、食品添加劑和色素添加劑發(fā)明的專利權(quán)人可補償部分因其專利產(chǎn)品等待上市批準而失去的專利權(quán)保護時間。延長期等于臨床試驗階段時間的1/2加上申報階段時間，一般不超過5年。自FDA批準后，實際保護期不能超過14年。1994年12月8日簽署的《烏拉圭回合協(xié)議法》，將專利保護期從被批準日算起的17年變更為從最早申報日算起的20年。1995年，美國對《專利法》進行修改，變發(fā)明在先為申請在先，且規(guī)定一個專利技術(shù)只要主體成分不改變，再加多少其他成分都不能改變專利原來的期限。

2、歐盟：加快審評及專利保護延長新藥生命周期

歐盟藥品評價局(EMEA)對創(chuàng)新藥物的保護主要體現(xiàn)在加快審評和專利保護等方面。加快審評程序主要針對預計將具有重大公共衛(wèi)生效益的醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是從治療創(chuàng)新角度而言，如甲型H1N1流感疫苗等。在申報流程上，申請人必須在申報上市許可4~6個月前提交申請，期間有機會與歐盟EMEA人員會面，就與申報相關(guān)的程序和法規(guī)方面的問題進行討論。一旦該醫(yī)藥產(chǎn)品獲準進入加速審評程序后，須在150天內(nèi)時間處理，如果審評中認為不再符合條件，則改為標準審評程序的210天。加速審評程序的準入條件要求申請人提供證據(jù)，以證明預期該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大公共衛(wèi)生效益，尤其是要證明該產(chǎn)品引入了新的治療方法，或改進了現(xiàn)有治療方法。

EMEA對新藥的專利保護采用“8+2+1”模式，歐盟在2004年《藥品管理法》(修正版)中統(tǒng)一了對已上市產(chǎn)品的專利保護時間，即創(chuàng)新藥首先享受8年注冊信息保護期；之后繼續(xù)享受2年市場獨占期，創(chuàng)新藥上市8年后，允許仿制藥廠商進行必要的研究和臨床試驗，并開始以簡略程序申請仿制藥上市；在兩種情況下，創(chuàng)新藥可以延長1年注冊信息保護：一是有關(guān)于批準“新適應證”的試驗數(shù)據(jù)，在前8年保護期中，若創(chuàng)新藥又批準一項或多項新適應證，且該適應證有顯著的臨床效果，則額外給予1年的專利保護；二是藥品從處方藥向非處方藥(OTC)轉(zhuǎn)換的試驗數(shù)據(jù)可以獲得1年的數(shù)據(jù)保護期。

3、日本：優(yōu)先審評與價格調(diào)整機制激勵新藥研發(fā)

日本PMDA的優(yōu)先審評程序主要適用于治療嚴重疾病，且優(yōu)于目前已有的治療方法的藥品或醫(yī)療器械。而要證明其醫(yī)療上的價值，必須至少要有Ⅱb期的臨床試驗結(jié)果。PMDA優(yōu)先審評程序規(guī)定，申報的產(chǎn)品必須是在申請注冊時(NDA)提出申請，而且要由PMDA組織專家就其是否符合準入條件進行審評，一旦進入優(yōu)先審評程序，審評時間為6個月，為常規(guī)時間的一半，而且可以優(yōu)先安排與PMDA人員的咨詢。

日本對創(chuàng)新藥的價格調(diào)整有非常規(guī)范的標準，明確規(guī)定不同創(chuàng)新性藥品的加算方式，此舉有利于鼓勵企業(yè)進行創(chuàng)新藥物研發(fā)。在定價過程中，為區(qū)分創(chuàng)新藥物所包含的創(chuàng)新技術(shù)含量，定價部門根據(jù)新藥的創(chuàng)新性和改進程度，將創(chuàng)新藥物分為三大類，并采用不同的定價方式： “無類似藥收載藥品”，采用成本計算方式定價；“有類似藥收載藥品”，政府結(jié)合創(chuàng)新性、實用性和市場性等因素確定其適用的加算率以核算價格；僅有規(guī)格調(diào)整的藥品按照規(guī)格間調(diào)整比例確定價格。日本對仿制藥品實施“邊際遞減定價法”，嚴格控制仿制藥的重復研發(fā)。仿制藥根據(jù)進入藥價標準目錄的時間順序按批次定價，每兩年下調(diào)一次，首仿藥按原研藥的70%制定，當原研藥和仿制藥數(shù)量達到20個時，繼續(xù)進入目錄的仿制藥按照最低價格的90%制定。日本政府一方面通過“動態(tài)定價規(guī)則”和“價格再審核體制”，控制藥品價格的增長，確保藥品的可及性，通過市場價格調(diào)查體系及時掌握市場供求動向、價格信息并以此作為修正藥品價格的基礎(chǔ)，對藥品價格進行調(diào)整；另一方面注重藥品定價政策對藥品創(chuàng)新研發(fā)的激勵作用，積極改革藥品定價體系，對創(chuàng)新藥品價格加算率不斷進行調(diào)整，提高創(chuàng)新藥物加算程度。馬今認為，這種價格調(diào)整模式一方面有效控制了藥品價格、降低公眾醫(yī)療成本，另一方面可以促進制藥企業(yè)加大創(chuàng)新藥物研發(fā)投入，帶動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展

4、印度：強制許可制度的博弈

藥品專利的強制許可是一國公民公共健康利益和權(quán)利人私權(quán)的博弈，其結(jié)果依賴國家專利部門對強制許可規(guī)則的靈活運用。印度在藥品強制許可制度方面無疑是先行者，在注重專利保護的國際環(huán)境下已經(jīng)實施過多次強制許可。我國專利制度發(fā)展較晚，專利行政部門對專利強制許可一直持謹慎態(tài)度，至今尚未實施一例。

強制許可制度是指在一定的情況下，國家依法授權(quán)第三人未經(jīng)專利權(quán)人的許可使用受專利保護的技術(shù)，包括生產(chǎn)、銷售、進口相關(guān)專利產(chǎn)品等。同時，被許可人需要向?qū)＠麢?quán)人支付一定的使用費。印度法律規(guī)定因公共利益、國家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國家可以對專利實施強制許可。2005年印度專利法修正案中關(guān)于強制授權(quán)適用范圍的條款，使得強制許可下的印度仿制藥可以出口到無相關(guān)生產(chǎn)能力的國家和地區(qū)。Nexavar(索拉非尼)就是典型的強制許可案例。2005年，F(xiàn)DA批準Nexavar作為治療晚期腎細胞癌的一線藥物，2006年轉(zhuǎn)移性肝癌適應證通過FDA快速審批。2007年8月拜耳獲得了向印度出口及銷售該藥的許可并于次年獲得了印度專利。該藥每盒(120粒膠囊)售價約28萬盧比(約合5500美元)，而印度人均年收入僅5.4萬盧比(約合999美元)。印度第一大制藥商Natco公司曾向拜耳公司請求許可生產(chǎn)該藥，遭拒后以拜耳公司未能充分實施該藥品專利為由向印度專利局申請該藥品的強制許可。2012年3月12日，印度知識產(chǎn)權(quán)局針對Nexavar專利頒布了強制許可，允許Natco公司在Nexavar專利期未滿之前生產(chǎn)其仿制藥，并可在境內(nèi)銷售。作為補償，Natco公司要支付給拜耳公司該仿制藥銷售額6%的特許權(quán)使用費。雖然拜耳于當年9月4日向印度知識產(chǎn)權(quán)委員會提起上訴，但是遭到了拒絕。該強制許可實施后，Nexavar的價格從每盒28萬盧比降至8800盧比，降幅達到97%。

2005年，印度根據(jù)與世界貿(mào)易組織(WTO)達成的知識產(chǎn)權(quán)方面的協(xié)議修改了《專利法》，但是新法案只對1995年以后發(fā)明的新藥或經(jīng)改進后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護，而不支持原有藥物混合或衍生藥物的專利。

2016年5月12日，印度政府發(fā)布2016版《國家知識產(chǎn)權(quán)政策》指出，印度將完善立法法律框架，確保知識產(chǎn)權(quán)法切實可行，平衡權(quán)利人與公眾的利益關(guān)系。在國際保護方面，新政策將繼續(xù)遵守TRIPS協(xié)定等國際條約對于知識產(chǎn)權(quán)保護最低限度的要求，同時也將利用國際條約成員的自由裁量空間及靈活適用性，為保護本國產(chǎn)業(yè)發(fā)展進行制度設(shè)計，如印度此前飽受發(fā)達國家質(zhì)疑的專利強制許可、化合物授權(quán)限制等制度安排。為維護本國公共利益，避免高價藥品危及公眾健康并促進本國仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，新政策將繼續(xù)堅持原有規(guī)定，限制部分化合物藥品的專利授權(quán)，并保留在緊急情況下對藥品公司進行強制許可的權(quán)力。新政策指出，印度專利法已經(jīng)滿足世界貿(mào)易組織對知識產(chǎn)權(quán)保護的最低要求，在短期內(nèi)不會因發(fā)達國家的質(zhì)疑進行修改。

原標題：我國創(chuàng)新藥物研發(fā)應有的保護傘：借鑒制藥大國