11月1日，F(xiàn)DA發(fā)布了一份新指南《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》，用于指導(dǎo)行業(yè)開發(fā)抗乙肝病毒感染的藥物。

該份指南的內(nèi)容既包括對(duì)乙肝藥物的臨床前毒性和病毒學(xué)研究、早期臨床開發(fā)、臨床藥理學(xué)研究、III期療效和安全性研究的一般考慮，也討論了組合療法用于治療乙肝的III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)置。此外也包括針對(duì)特定類型亞組人群的臨床開發(fā)考慮，比如合并感染丁肝病毒或HIV病毒，以及感染HBV的兒科患者。FDA指出，開發(fā)新型乙肝療法的目標(biāo)是“在藥物治療停止后可以維持極低的病毒復(fù)發(fā)以及肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)”。

乙肝感染患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)大約為4億，其中美國患者200萬，并不算特別大的一個(gè)市場。但是顯然，在丙肝、腫瘤免疫治療大熱之后，無論行業(yè)的參與者，還是監(jiān)管者，都把目光放在了諸如NASH、乙肝等臨床需求未滿足的疾病上面。

而在中國，有大約3000萬的乙肝感染患者。由于當(dāng)前乙肝療法的局限性，乙肝也是中國市場被認(rèn)為非常有前景的一個(gè)疾病領(lǐng)域。

TAF的中國大戰(zhàn)

替諾福韋艾拉酚胺（TAF，又稱磷丙替諾福韋），長期以來是乙肝臨床標(biāo)準(zhǔn)用藥替諾福韋（TDF）的前藥，因?yàn)榫哂休^高的血液穩(wěn)定性，可以有效遞達(dá)至肝細(xì)胞，因此TAF 在劑量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情況下就能發(fā)揮與后者相似的療效，還可避免血液中替諾福韋濃度過高，提高了安全性。

2016年11月10日，TAF以 Vemlidy 的商品名獲得FDA批準(zhǔn)，是近10年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)乙肝藥物，也被認(rèn)為是史上最好的乙肝藥物。之后陸續(xù)在歐盟、日本獲得了批準(zhǔn)。2018年前3個(gè)季度，Vemlidy 的全球銷售收入為2.21億美元，其中美國市場1.72億美元。

在更有“錢景”的中國市場，TAF獲批在即，但是原研廠家Gilead與國內(nèi)仿制藥企業(yè)的戰(zhàn)火也已燃起。截至11月4日，已經(jīng)有正大天晴、青峰藥業(yè)兩家國內(nèi)企業(yè)提交了仿制上市申請(qǐng)。

從臨床試驗(yàn)登記開展情況來看，乙肝市場這塊蛋糕還被更多國內(nèi)巨頭盯上?？苽愃帢I(yè)的BE試驗(yàn)也已經(jīng)完成患者招募，接近提交上市申請(qǐng)。廣生堂、齊魯制藥則在近期登記了BE試驗(yàn)。

國內(nèi)TAF的BE試驗(yàn)登記情況

來源：醫(yī)藥魔方臨床試驗(yàn)庫

乙肝藥物的全球研發(fā)概況

乙肝病毒是一類存在于細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、功能更復(fù)雜的DNA病毒，相比丙肝病毒清除起來也更困難。在HBV的復(fù)制過程中，病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈的缺口均被補(bǔ)齊，形成超螺旋的共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，一般認(rèn)為，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，是抗病毒治療的目標(biāo)。

由于HBV核衣殼在病毒復(fù)制和病毒穩(wěn)定性方面的多重作用，HBV核衣殼抑制劑通過抑制HBV病毒組裝和DNA復(fù)制以抑制病毒的復(fù)制，恢復(fù)自主免疫功能，阻斷新肝細(xì)胞的感染，減少并最終消除感染的肝細(xì)胞，從而提高治愈率。

核衣殼抑制劑干擾HBV復(fù)制過程中的多個(gè)步驟

（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）

目前，全球范圍內(nèi)有多家企業(yè)圍繞核衣殼抑制劑進(jìn)行布局。譬如強(qiáng)生希望通過核衣殼抑制劑、RNA干擾療法（si-RNA）、TLR7激動(dòng)劑等藥物組合，帶來顛覆HIV和HCV臨床治療的革命性乙肝療法。國內(nèi)齊魯醫(yī)藥、東陽光藥業(yè)等也有以“核衣殼抑制劑”為突破口，進(jìn)入臨床開發(fā)階段的項(xiàng)目。

除了比較熱門的核衣殼抑制劑和Arrowhead公司的第3代乙肝基因療法ARO-HBV外，一些新興的治療性乙肝疫苗也嶄露頭角。而根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫的收錄，全球在研的乙肝新藥項(xiàng)目超過140個(gè)。最熱的靶點(diǎn)如下所示：

中國本土乙肝新藥研發(fā)

中國的乙肝創(chuàng)新藥項(xiàng)目研發(fā)同樣高度活躍。除了正大天晴的TLR-7激動(dòng)劑TQ-A3334因高額轉(zhuǎn)讓給強(qiáng)生而被眾人所知外，廣生堂也在2017年初與藥明康德簽訂了關(guān)于“治愈乙肝登峰計(jì)劃”的戰(zhàn)略合作協(xié)議，開發(fā)靶點(diǎn)未知的乙肝新藥項(xiàng)目 GST-HG131和 GST-HG141 。

亞盛醫(yī)藥開發(fā)的乙肝新藥項(xiàng)目APG-1387屬于新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）特異性抑制劑，今年1月剛獲批臨床。APG-1387可有效抑制肝細(xì)胞中的IAPs表達(dá)，促進(jìn)病毒特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而治愈慢性HBV感染。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優(yōu)勢在于，依靠特異性T細(xì)胞的識(shí)別能力，能優(yōu)先殺死感染細(xì)胞而不影響健康細(xì)胞。

摯盟醫(yī)藥是一家專注于乙肝、中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥公司，獲得了聯(lián)想之星的天使投資，其核心產(chǎn)品是一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的乙肝病毒核衣殼組裝抑制劑CB-HBV-001，另外還有處于臨床前階段的一款免疫調(diào)節(jié)劑CB02和一款HBV表面抗原和e抗原抑制劑。摯盟醫(yī)藥創(chuàng)始人陳煥明博士之前在接受醫(yī)藥魔方采訪時(shí)曾表示，其開發(fā)策略是圍繞CB01開發(fā)直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的組合療法，一方面完全阻斷病毒的復(fù)制和表達(dá)，另一方面通過激活免疫功能去徹底清除掉病毒。

以上是國內(nèi)開發(fā)乙肝新藥比較有代表性的靶點(diǎn)和玩家。如果從開發(fā)進(jìn)度上看，豪森藥業(yè)開發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HS-10234、開能環(huán)保/北京生物制品所研發(fā)的治療性乙肝疫苗已經(jīng)到了III期臨床階段，是干擾素之外國內(nèi)進(jìn)度最快的乙肝新興療法。

市場驅(qū)動(dòng)下，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)乙肝療法的熱情一直高漲，至少在項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)占到全球的30%以上。正如陳煥明博士所說：“開發(fā)新靶點(diǎn)與新作用機(jī)理的藥物是研究乙肝治愈方法的前提，但僅靠單藥是很難徹底清除病毒的，聯(lián)合用藥是目前認(rèn)可的乙肝治愈策略。”