文 | Winnie

一、JAK抑制劑靶點機理簡介

JAK是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細(xì)胞因子和多種細(xì)胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對結(jié)合，二聚體JAK能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合，使STAT轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而影響基因的表達(dá)。

圖1. JAK/STAT信號通路圖

JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，JAK3主要存在于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、NK細(xì)胞及活化的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞中?；贘AK激酶家族中各亞型的功能特點和特殊的組織分布，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點；JAK2已成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病治療和預(yù)防的確切作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標(biāo)。

圖2. JAKs激酶靶點分布圖

然而，在抑制相關(guān)信號通路治療疾病的同時也帶來了一定的影響，例如JAK缺失或抑制可能會增加感染、貧血和中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)。4個成員缺損或抑制對身體的影響見下表。

表1. JAK缺陷或抑制的影響

二、國外JAK抑制劑的競爭分析

目前，全球共有三款JAK抑制劑獲批上市。2011年，首個由美國Incyte公司開發(fā)的JAK抑制劑魯索利替尼（Ruxolitinib）在美國批準(zhǔn)上市，是第一款專門用于治療骨髓纖維化的藥物。2012年，隨著托法替布（Tofacitinib）被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作開發(fā)的Baricitinib首先在歐洲獲得上市許可，但其在FDA的上市申請遭到拒絕；在完善相關(guān)臨床試驗后，2018年1月Baricitinib最終獲得了FDA的許可，可謂一波三折。

表2.已獲批上市的JAK抑制劑

魯索利替尼作為首個專門用于治療骨纖維化的藥物，雖然獲批的適應(yīng)癥發(fā)病率較小，但臨床高度未滿足，且隨著適應(yīng)癥的不斷擴展，以及其有望進(jìn)一步在實體瘤中應(yīng)用,近幾年市場不斷攀升，并預(yù)計在2024年達(dá)40.99億美元，實屬JAK抑制劑中的重磅炸彈。

JAK抑制劑在RA領(lǐng)域的成功應(yīng)用，打破了傳統(tǒng)風(fēng)濕類藥物和生物藥的治療途徑。與傳統(tǒng)治療藥物及生物類抗風(fēng)濕藥相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用藥便捷等優(yōu)勢，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療提供了新的治療策略，因此JAK抑制劑在國外權(quán)威指南中具有與生物制劑同等的治療地位。且近年來隨著對其機理的不斷深入研究，JAK抑制劑在臨床應(yīng)用方面也不斷擴展，獲批以及在研的適應(yīng)癥還包括潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎以及強直性脊柱炎等自身免疫性疾病。托法替布作為首個獲批上市的口服類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物，有著市場的先發(fā)優(yōu)勢，2017年市場已達(dá)14.57億元美元，并且預(yù)計2024年可達(dá)33.68億美元。

巴瑞昔布作為第二個口服給藥獲批的RA治療藥物，其優(yōu)異的臨床有效性結(jié)果，且與托法替布相比為每日一次給藥，曾一度被業(yè)界看好有望超越托法替布的另一款JAK抑制劑的重磅炸彈。然而，其在FDA的上市申請因為血栓栓塞風(fēng)險的安全性擔(dān)憂問題而遭挫。雖然提前重新提交的申請使得其他JAK抑制劑難以輕易將其排擠出市場，但對其商業(yè)價值也帶來了一定的損害。并隨著市場后來者的競爭，分析師預(yù)測該藥物在2024年僅達(dá)12.91億美元左右。

圖1. 已上市JAK抑制劑市場（億美元）

數(shù)據(jù)來源：cortellis

近年來，JAK抑制劑已吸引了制藥行業(yè)的極大關(guān)注，預(yù)計在2020年左右，將會有若干新的JAK抗風(fēng)濕藥物上市。已獲批的JAK抑制劑都屬于非選擇性的JAK抑制劑；而選擇性JAK抑制劑已有多個進(jìn)入臨床后期階段，例如用于自身免疫性疾病治療的藥物Upadacitinib、Fligotinib和Peficitinib等以及用于治療血液系統(tǒng)疾病的Itacitinib和Fedratinib。

表3.臨床后期的JAK抑制劑

隨著JAK抑制劑的持續(xù)市場滲透，風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域的治療格局將進(jìn)一步改變，根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，該類藥物在2024年將占到整個市場規(guī)模的24%。目前，輝瑞的托法替布主導(dǎo)JAK市場。不過，在2024年，艾伯維的JAK1抑制劑upadacitinib將成為該類別中最暢銷的產(chǎn)品，銷售額將達(dá)到35.10億美元，吉利德的JAK1抑制劑filgotinib在2024年的銷售額也將分別達(dá)到14億美元。另外，隨著多個JAK抑制劑陸續(xù)進(jìn)場，該類藥物將呈現(xiàn)出類似于TNF抑制劑類的局面，競爭將集中體現(xiàn)在展現(xiàn)差異化特征以及確保優(yōu)先采用。

圖2. 已上市及臨床后期的JAK抑制劑市場預(yù)測（億美元）

數(shù)據(jù)來源：cortellis

除了以上處于研發(fā)后期的JAK抑制劑，目前全球有公開在研信息的JAK抑制劑還有20多個。隨著進(jìn)入JAK抑制劑領(lǐng)域的企業(yè)的增多及競爭的白熾化，多個企業(yè)還在給藥途徑和臨床未滿需求的新適應(yīng)癥需求上進(jìn)行差異化研發(fā)。例如輝瑞公司的PF-06700841用于斑禿、白癜風(fēng)適應(yīng)癥的研究；Delgocitinib和Ruxolitinib外用給藥劑型。

三、國內(nèi)JAK抑制劑的開發(fā)競爭分析

目前，國內(nèi)僅托法替布一個JAK抑制劑于2017年3月獲批進(jìn)口，之后輝瑞又于2018年2月新申報口服液和新適應(yīng)癥。另外，多款申報進(jìn)口已進(jìn)入III期臨床階段，并有望在近年獲批上市。

表4.JAK抑制劑原研進(jìn)口中國申報狀態(tài)

在仿制藥研發(fā)方面，用于RA治療的托法替布也是國內(nèi)企業(yè)爭相搶仿的對象。據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)已有超過30家藥企申報了托法替布的仿制藥，其中原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽藥業(yè)、制劑產(chǎn)品最早獲批的是正大天晴。托法替布中國的化合物專利于2020年到期，但正大天晴對其提交了無效宣告請求，并2018年3月被宣告全部無效。若輝瑞不起訴，那么正大天晴的托法替布將很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。然而，重磅炸彈魯索利替尼由于獲批的適應(yīng)癥多為罕見病，且原研遲遲未在國內(nèi)獲批上市等原因，目前暫無仿制藥的申報信息。

除了托法替布仿制藥之外，目前國內(nèi)企業(yè)也在積極布局JAK的創(chuàng)新藥，但國內(nèi)在該靶點創(chuàng)新藥的開發(fā)起步較晚，其中且進(jìn)展最快的為恒瑞的JAK1抑制劑新藥SHR0302，RA適應(yīng)癥的開發(fā)已進(jìn)入臨床II期階段。海正藥業(yè)的DTRMHS-07膠囊以及四川科倫KL130008膠囊也均進(jìn)入I期臨床階段。另外，根據(jù)公開信息顯示，國內(nèi)還有多個JAK抑制劑處于臨床前研究階段。但在靶點亞型的選擇上，已披露的信息顯示多為選擇性的JAK抑制劑。

表5. JAK抑制劑的國內(nèi)創(chuàng)新藥布局情況

四、結(jié)語

根據(jù)流行病學(xué)顯示，在我國目前約有3-4千萬人口罹患自身免疫性疾病。雖然作為全球第二大醫(yī)藥市場，但我國目前自身免疫領(lǐng)域市場份額僅占全球市場份額的1.2%左右。在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域國內(nèi)已有多個單抗藥物獲批上市，與國外單抗藥物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎市場中叱詫風(fēng)云相差巨大，市場滲透率不到0.2%（三生制藥年報）。顯著的國內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)和市場差異，除了與中國大眾及患者對疾病知曉率和診療率低等相關(guān)外，自身免疫性疾病不危及生命但影響生活質(zhì)量，與腫瘤治療相比患者對用藥需求剛性相對較弱。且相對于傳統(tǒng)的治療藥物相比，由于生物制劑價格太貴、注射給藥且大多數(shù)地區(qū)沒有被納入醫(yī)保等因素，經(jīng)濟能力一般的患者較難承受。

相比之下，JAK抑制劑作為新型機制的口服小分子靶向藥物，其有效性和安全性與生物制劑相似，但價格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。隨著國內(nèi)企業(yè)在JAK抑制劑仿制藥和創(chuàng)新藥研發(fā)的共同推進(jìn)，更多JAK抑制劑將在國內(nèi)上市及推廣，同時可進(jìn)一步提高患者對該疾病的認(rèn)知及治療，并有望在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病的治療。

原標(biāo)題：洞察 | JAK抑制劑：國內(nèi)外競爭態(tài)勢分析