作者：乙醇

縱觀近期國(guó)外新藥研發(fā)現(xiàn)狀，基于藥物作用靶點(diǎn)的新藥分子種類繁多，分子數(shù)目更是海量。本文從海量的分子中提取出作者認(rèn)為比較典型的分子，以點(diǎn)帶面的簡(jiǎn)單介紹一下目前國(guó)外在研新藥分子。

01.Sumitomo Dainippon制藥公司發(fā)現(xiàn)新型鈉通道阻斷劑

專利號(hào)：WO 2018168898

Sumitomo Dainippon制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型苯并咪唑酮化合物，作為鈉通道Nav1.7通道阻斷劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療疼痛、排尿困難和多發(fā)性硬化癥。其代表性化合物如下：

其合成通式如下：

電壓門控型鈉離子通道(NaV1.1--NaV1.9)在細(xì)胞興奮的產(chǎn)生和維持過程中具有重要作用,其中NaV1.7亞型主要分布于外周初級(jí)感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。編碼NaV1.7的SCN9A基因功能增強(qiáng)導(dǎo)致先天性神經(jīng)痛,而功能缺失則導(dǎo)致無痛癥,但并不影響運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和心跳。NaV1.7與一些疼痛治療藥物的作用機(jī)制相關(guān),選擇性NaV1.7阻斷劑具有鎮(zhèn)痛作用。因此,NaV1.7已成為疼痛治療的潛在靶標(biāo)。

02.The University of Colorado發(fā)現(xiàn)新型KHK抑制劑

專利號(hào)：WO 2018170517

科羅拉多大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)新型吲唑化合物，作為已酮糖激酶(KHK)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征。其代表性化合物如下：

其合成路線如下：

03.阿斯利康公司發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤化合物

專利號(hào)：WO 2018167203

阿斯利康公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型氘化咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療癌癥。其代表性化合物如下：

04.Genentech發(fā)現(xiàn)新型Jak抑制劑

專利號(hào)：WO 2018166993

Genentech公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型吡唑氯苯基化合物，作為Janus 激酶(Jak)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療癌癥。其代表性化合物如下：

其合成路線如下：

JAK抑制劑可選擇性抑制 JAK 激酶，阻斷 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。臨床上JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。

05.輝瑞公司發(fā)現(xiàn)新型LRRK2抑制劑

專利號(hào)：WO 2018163066

輝瑞公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物，作為富亮氨酸重復(fù)激酶2抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療麻風(fēng)、路易小體癡呆、帕金森病和阿爾茨海默氏病等。其代表性結(jié)構(gòu)如下：

其合成路線如下：

研究人員通過研究，發(fā)現(xiàn)LRRK2突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出一系列與衰老相關(guān)的退行性表現(xiàn)，比如隨著體外培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，其生長(zhǎng)特征逐漸消失等。研究人員還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LRRK2激酶特異性抑制劑可以在體外改善帕金森神經(jīng)干細(xì)胞的異常表型。研究人員指出，該研究不僅為帕金森病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提供了的解釋，并且提示在臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復(fù)技術(shù)治療帕金森病的可能性。

06.韓國(guó)發(fā)現(xiàn)新型GPR119激動(dòng)劑

專利號(hào)：WO 2018160024

韓國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)新型哌啶-芳基衍生物，作為葡萄糖依賴性促胰島素受體GPR119激動(dòng)劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療糖尿病。其代表性化合物如下：

其合成路線如下：

GPR119激動(dòng)劑是一種新型作用機(jī)制的抗糖尿病藥物，GPR119受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員，能促進(jìn)體內(nèi)GLP-1和GIP水平，使胰島β細(xì)胞增殖，促進(jìn)胰島素分泌，降低食欲，延遲胃排空， 從而使葡萄糖依賴的刺激胰島素釋放增加，降血糖的同時(shí)抑制食欲和減輕體重。

07.Sunshine Lake制藥公司發(fā)現(xiàn)新型RNA聚合酶抑制劑

專利號(hào)：WO 2018157830

Sunshine Lake制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型RNA聚合酶(流感A 病毒H1N1)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可以用于治療流感。其代表性化合物如下：

其合成通式如下：