居住在美國休斯敦的韋恩(化名)，已經(jīng)55歲了，因患高血壓已服用纈(xie)沙坦多年，而就在今年的7月，他卻得知，有中國企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥物被2A類致癌雜質(zhì)污染，自己服用的藥物，有可能有罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。對此，韋恩陷入了極度的恐慌之中。

2A類致癌雜質(zhì)超限值，20多國緊急召回纈沙坦

2018年7月~10月期間，德國、西班牙、挪威、美國、加拿大等20余個(gè)國家相繼發(fā)布緊急召回公告。

各國衛(wèi)生監(jiān)管部門不斷更新召回及監(jiān)察信息，患者紛紛致電醫(yī)療機(jī)構(gòu)詢問是否能夠安全使用。因檢測出2A類致癌雜質(zhì)，纈沙坦在全球范圍內(nèi)緊急召回，甚至一度遭遇了禁止進(jìn)口禁令。召回事件未平，全球嚴(yán)查風(fēng)波又起。

10月，各國食藥監(jiān)部門正在采取進(jìn)一步行動(dòng)，纈沙坦風(fēng)波還遠(yuǎn)未結(jié)束。

2016年原國家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，我國18歲及以上成人高血壓患病率為23.0%，也就是說，幾乎每個(gè)四口之家的家庭都有一個(gè)患者，而由諾華制藥有限公司(Novartis)研發(fā)的纈沙坦，適用于各類輕、中度高血壓，是高血壓及心血管病等一線降壓藥物(《高血壓合理用藥指南(第二版)》)。

2010 年，發(fā)明了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)(合成纈沙坦的關(guān)鍵技術(shù))的三位科學(xué)家，美國的理查德·?？?RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和鈴木章(AkiraSuzuki)被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

諾華生產(chǎn)的纈沙坦商品名為Diovan(代文)，一直以來是諾華旗下最暢銷的產(chǎn)品之一，給諾華帶來豐厚的收益。2012年9月，隨著纈沙坦專利到期，各國迎來仿制熱潮，我國纈沙坦仿制也風(fēng)生水起。

迄今為止，原國家食品藥品監(jiān)督總局批準(zhǔn)在產(chǎn)的有7家企業(yè)(包括浙江華海藥業(yè)股份有限公司)生產(chǎn)纈沙坦原料藥。而纈沙坦也是浙江華海藥業(yè)的拳頭產(chǎn)品，如今，也正是這個(gè)藥品，讓全球幾十個(gè)國家衛(wèi)生監(jiān)管部門“忙”得焦頭爛額。

2018年6月15日，中國浙江華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)并檢定出NDMA，系2A類致癌雜質(zhì)。

美國聯(lián)邦政府有毒物質(zhì)登記，NDMA是一種沒有明顯氣味的黃色液體。當(dāng)小鼠在含有低量NDMA的食物、水以及空氣中生存幾個(gè)星期時(shí)，可能會發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷甚至肝癌、肺癌等。

基于這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物，也即動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分、可能導(dǎo)致人體致癌的物質(zhì)。出于安全考慮，應(yīng)該采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

中國浙江華海藥業(yè)的公告稱，該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊的工藝產(chǎn)生的微量元素。然而，健康時(shí)報(bào)記者從我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人處了解到，國內(nèi)共有7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)，僅有華海藥業(yè)的NDMA雜質(zhì)超出限值。

諾華也發(fā)布關(guān)于“諾華制藥產(chǎn)品不受纈沙坦制劑事件影響的聲明：本公司的纈沙坦類藥物均為原研藥品，不受中國某藥業(yè)此次纈沙坦類制劑召回事件的影響。

“N-二甲基亞硝胺(NDMA)每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值”，我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人指出，華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥中NDMA的平均含量為66.5ppm，高出歐盟暫定標(biāo)準(zhǔn)的200倍左右。

由于浙江華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥，銷往北美、南美、歐洲等市場，供給各國生產(chǎn)纈沙坦藥物。我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動(dòng)了召回的措施。

此事一出，僅美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)就連續(xù)發(fā)布10余條召回更新情況說明，緊急召回一些含有纈沙坦的高血壓處方藥物，并稱含NDMA雜質(zhì)的纈沙坦均來自中國浙江華海藥業(yè)。

FDA估計(jì)，如果8000人連續(xù)四年每天從召回的批次中服用最高劑量的纈沙坦(320毫克)，那么在這8000人的一生中可能會有一例癌癥病例。

根據(jù)美國有線電視新聞(CNN)7月6日報(bào)道，首批召回的纈沙坦涉及2300個(gè)批次、20余個(gè)國家。按照歐洲藥品管理局(EMA)的說法，EMA對于NDMA暫定參考限定值0.3ppm(按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算)，雖然華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥NDMA含量低微，但如果患者從2012年起就服用，那么會導(dǎo)致何種健康風(fēng)險(xiǎn)目前還無法估量。

對此，德國、西班牙、加拿大等國家紛紛對含中國浙江華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦藥品進(jìn)行召回。西班牙衛(wèi)生部門也于7月份下令，從市場上緊急撤出100多種纈沙坦藥物。僅在德國，德國衛(wèi)生部估計(jì)，約有90萬名患者會受到這些藥物的影響。根據(jù)德國聯(lián)邦衛(wèi)生部數(shù)據(jù)，2017年一年中，德國各醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過處方開出含有纈沙坦藥物高達(dá)900萬盒，其中有40%的纈沙坦被浙江華海藥業(yè)召回。

據(jù)健康時(shí)報(bào)記者了解，美國、西班牙、德國的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已經(jīng)停開相關(guān)藥物處方。

疑存生產(chǎn)安全缺陷，華海藥業(yè)面臨全球嚴(yán)查

進(jìn)口禁令、加強(qiáng)監(jiān)管、繼續(xù)審查……召回風(fēng)波已持續(xù)4個(gè)月，華海藥業(yè)依然面臨著各國衛(wèi)生監(jiān)管部門的嚴(yán)查，歐美市場甚至禁售了部分產(chǎn)品。

10月29日下午，健康時(shí)報(bào)記者以患者家屬的身份致電華海藥業(yè)，一位專門負(fù)責(zé)高血壓藥物的工作人員告訴記者，對于華海藥業(yè)中所含的雜質(zhì)，是公司主動(dòng)披露的，涉事產(chǎn)品均為銷往國外的原料藥。

“通過對在美國銷售的含纈沙坦的藥物仔細(xì)評估，發(fā)現(xiàn)其并不符合安全標(biāo)準(zhǔn)!”美國食藥監(jiān)局(FDA)藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德考克博士發(fā)表文章稱。

纈沙坦雜質(zhì)事件發(fā)生后，美國FDA于2018年7月23日～8月3日對浙江華海藥業(yè)川南生產(chǎn)基地進(jìn)行GMP現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場出具了缺陷項(xiàng)(483)報(bào)告。9月13日，美國FDA公布關(guān)于纈沙坦產(chǎn)品持續(xù)調(diào)查的最新信息，稱召回的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了另一種雜質(zhì)亞硝基二乙胺(NDEA)。

NDEA和NDMA均屬于亞硝胺類，是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分、人體可能致癌但證據(jù)有限的2A類致癌物。美國FDA局長Scott Gottlieb在FDA公告中指出，將繼續(xù)研究纈沙坦產(chǎn)品中出現(xiàn)雜質(zhì)的根本原因，還將采取措施確保對制造工藝的嚴(yán)格監(jiān)督，以減少雜質(zhì)被引入其他產(chǎn)品的可能性。

10月10日美國FDA將禁止中國浙江華海藥業(yè)川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥及原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國市場。而此前9月28日，美國FDA發(fā)布通告稱，為保護(hù)每位患者，將對中國浙江華海藥業(yè)置于進(jìn)口警戒狀態(tài)。

歐盟、加拿大食藥監(jiān)管部門也公布了類似的信息。10月2日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱，位于中國臨海的浙江華海藥業(yè)公司川南生產(chǎn)基地不符合活性藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范的要求，加拿大衛(wèi)生部決定對浙江華海制藥的信息進(jìn)行審查。

“迄今為止，華海藥業(yè)是唯一在纈沙坦活性藥物成分中被發(fā)現(xiàn)NDMA、NDEA超出限值的企業(yè)”。加拿大衛(wèi)生部指出，除了醫(yī)學(xué)必需品企業(yè)，不能再從華海藥業(yè)進(jìn)口含有活性藥物成分的藥物。如果需要進(jìn)口華海藥業(yè)藥品，需要附加驗(yàn)證安全性測試。“在NDMA的相關(guān)檢查中，9個(gè)主要項(xiàng)目和8個(gè)其他項(xiàng)目有問題，NDMA污染重大缺陷”。歐洲EMA的一份對于華海藥業(yè)纈沙坦原料藥不合規(guī)的公告，讓華海藥業(yè)面臨著又一最新打擊。

據(jù)《每日郵報(bào)》10月15日報(bào)道，歐洲有關(guān)部門正在將浙江華海藥業(yè)置于更高的監(jiān)管之下。歐盟后續(xù)將進(jìn)一步加強(qiáng)華海藥業(yè)的監(jiān)管，對華海藥業(yè)進(jìn)入歐洲市場的產(chǎn)品要求進(jìn)行全面的檢查。

“此次涉及到的醫(yī)藥產(chǎn)品安全規(guī)模前所未有，應(yīng)該給患者用藥安全提供保障!”德國患者保護(hù)基金會中指出，德國藥劑師協(xié)會已將生產(chǎn)降壓藥時(shí)使用華海藥業(yè)原料的藥企名單公布在網(wǎng)站上。

各國衛(wèi)生部門建議：停用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品

對于像韋恩這樣的高血壓患者而言，一方面不能停藥，一方面又擔(dān)心毒性。那么纈沙坦藥物到底還能不能用?

據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任石浩強(qiáng)了解，不斷有高血壓患者前來詢問服用纈沙坦類制劑是否安全。石浩強(qiáng)撰文指出，對于服用過含有NDMA雜質(zhì)藥物的患者，究竟是否會造成健康損害，還有待于進(jìn)一步的觀察和研究。

石浩強(qiáng)指出，高血壓患者應(yīng)該認(rèn)識到，并非所有的纈沙坦類制劑都不可使用，目前國內(nèi)僅采用華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦類藥物被停止使用。對于不在召回之列的纈沙坦，患者依然可繼續(xù)服用。

FDA提醒，有來自召回藥物的批次，需要及時(shí)隔離該產(chǎn)品，不要再提供給病人。

目前在國內(nèi)，涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

其中，南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊(國藥準(zhǔn)字H20103521)尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊(國藥準(zhǔn)字H20080097)、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片(國藥準(zhǔn)字H20050508)、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片(國藥準(zhǔn)字H20061058)、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片(國藥準(zhǔn)字H20090262)、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片(國藥準(zhǔn)字H20090319)。上述生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品非華海藥業(yè)原料生產(chǎn)的纈沙坦的患者不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)更直接且嚴(yán)重。是否停藥或者換藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

與此同時(shí)，對于含纈沙坦產(chǎn)品的任何不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)。而對于企業(yè)，應(yīng)開發(fā)和使用適當(dāng)?shù)姆椒▉頇z測雜質(zhì)來確?；颊叩陌踩?。

8月20日，國家藥典委《關(guān)于纈沙坦國家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿》增訂纈沙坦生產(chǎn)要求：必須對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評估以確定形成NDMA的可能性。必要時(shí)，需對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說明在成品中NDMA的含量符合規(guī)定，限度不得過千萬分之三。

國家衛(wèi)生健康委員會也發(fā)布了《關(guān)于配合召回和停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品的通知》，指出各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作，停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品。

由于高血壓病患不可中斷治療，西班牙衛(wèi)生部建議，醫(yī)生和藥劑師不管在任何情況下都不可倡導(dǎo)患者單方面停止用藥。

如果有患者恰好正在使用上述列表中提及的藥物，西班牙衛(wèi)生部強(qiáng)調(diào)，最重要的是盡快尋求醫(yī)生或藥劑師的建議，找到安全有效的含有纈沙坦成分的替換藥物。

銷售額削減超1.6億，華海藥業(yè)業(yè)績或遭遇重創(chuàng)

纈沙坦為華海藥業(yè)的重磅產(chǎn)品，已經(jīng)持續(xù)了近4個(gè)月的風(fēng)波，對于華海藥業(yè)而言無疑是一記重拳。華海藥業(yè)接連發(fā)出了多則公告，也未能挽救殘局。

10月29日，雖然華海藥業(yè)專門負(fù)責(zé)高血壓藥物的工作人員對健康時(shí)報(bào)記者稱，目前該企業(yè)的纈沙坦藥品在中國尚未上市，國內(nèi)藥品不受影響。但是，華海藥業(yè)股價(jià)卻一度跌停。

此說法在華海藥業(yè)發(fā)布 2018 年中報(bào)中也得到證實(shí)。中報(bào)指出，纈沙坦事件拖累當(dāng)期業(yè)績。華海藥業(yè)2018 年中報(bào)顯示，預(yù)估了產(chǎn)品召回?cái)?shù)量及所涉及到的運(yùn)費(fèi)、服務(wù)、倉儲等費(fèi)用及產(chǎn)品跌價(jià)影響，預(yù)計(jì)減少公司本期銷售額16986.93萬元，減少凈利潤10582.26萬元。

而在此之前，華海藥業(yè)原料藥的業(yè)績十分可觀。華海藥業(yè)2017年度年報(bào)顯示，僅2017年，華海藥業(yè)中的沙坦類原料藥實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入9.39億元，纈沙坦原料藥其中之一銷售額超3.3億。

其中海外市場占據(jù)了相當(dāng)?shù)姆蓊~。華海藥業(yè)發(fā)布回應(yīng)公告顯示，2017年度及 2018 年 1 至 8 月份，公司川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥及使用川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥制成的制劑與銷往歐盟的纈沙坦原料藥合計(jì)銷售金額占公司總銷售額的比例高達(dá)11.24%和 13.04%。

基于該雜質(zhì)在浙江華海藥業(yè)所生產(chǎn)的活性成分中檢出的平均水平(百萬分之六十)做出的估計(jì)，歐洲藥品管理局(EMA)估計(jì)以每天最高劑量(320mg)連續(xù)7年服用受影響的藥品, 則每5000名患者中可能會增加一例癌癥案例。

華海藥業(yè)專門負(fù)責(zé)高血壓藥物的工作人員指出，華海藥業(yè)已對存在的缺陷提供了相應(yīng)的整改和預(yù)防計(jì)劃，并已經(jīng)開始整改行動(dòng)。

除業(yè)績受損外，華海藥業(yè)還因此官司纏身。

“華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)含量極微的基因毒性雜質(zhì)(NDMA)，存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當(dāng)?shù)美刃袨?rdquo;，一名美國消費(fèi)者在接受《洛杉磯時(shí)報(bào)》采訪時(shí)認(rèn)為，已經(jīng)向美國法院提起訴訟。

目前，華海藥業(yè)及下屬3家美國子公司共有5起訴訟均處于應(yīng)訴階段，訴請金額高達(dá)2000萬美元，等待著法律的宣判。(記者 徐婷婷)

原標(biāo)題：華海藥業(yè)纈沙坦原料藥檢出致癌物 銷售額消減1.6億！