科學家們早就知道癌癥能夠劫持細胞現(xiàn)有的調(diào)節(jié)通路并將健康細胞轉(zhuǎn)化為致命性的惡性腫瘤。然而，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員證實癌癥并不僅僅是一個控制細胞管理操作的叛變者，它也是一個聰明的工程師，能夠利用細胞中現(xiàn)有的原材料構(gòu)建全新的促進疾病產(chǎn)生的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月的Nature Medicine期刊上，論文標題為“Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression”。論文通訊作者為加州大學舊金山分校研究員Hani Goodarzi博士。論文第一作者為加州大學舊金山分校的Lisa Fish博士和Steven Zhang博士。

鑒定出候選小RNA分子

在研究小RNA（sRNA）---一類調(diào)節(jié)基因活性但不能編碼功能性蛋白的RNA---時，這些研究人員鑒定出在癌細胞中觀察到但在健康組織中基本上不存在的候選sRNA分子。更重要的是，這些sRNA分子是這個領(lǐng)域的科學家們之前從未觀察到的或描述過的。他們將這些sRNA分子稱為孤兒非編碼RNA（orphan non-coding RNA, oncRNA）。

為了確保oncRNA真正是癌癥特有的而不是實驗性人工產(chǎn)物，這些研究人員對三種類型的乳腺癌進行了系統(tǒng)性搜索。他們確定了201個在癌癥中存在但在正常的乳腺細胞中不存在的oncRNA。

oncRNA促進癌癥轉(zhuǎn)移

在這201個oncRNA中，其中的一個oncRNA特別突出---一個僅長45個堿基的oncRNA，它在高度轉(zhuǎn)移性的乳腺癌中大量存在，這些研究人員將它稱為T3p。

圖片來自Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0230-4。

高水平的T3p與晚期乳腺癌和較低的患者存活率密切相關(guān)。但是這是為什么呢？T3p并不促進腫瘤生長。事實上，當這些研究人員讓T3p失活時，癌細胞繼續(xù)像以前一樣生長和分裂。然而，讓癌癥變得致命性的關(guān)鍵不在于它的生長速率，而在于它是否高效地擴散，即是否高效地發(fā)生轉(zhuǎn)移。

這些研究人員證實T3p是一種癌癥轉(zhuǎn)移加速踏板---它使得癌癥更具侵襲性并加快它的擴散速度。在T3p不存在時，癌癥侵入附近組織的能力明顯減弱。此外，相比于接受具有活性T3p的癌細胞注射的小鼠，接受T3p已失活的癌細胞注射的小鼠具有更少的轉(zhuǎn)移性腫瘤。

T3p的起源和功能

令人吃驚的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)T3p具有與TERC基因的3'端相同的序列，其中TERC基因編碼細胞端粒酶中的RNA組分。端粒是在每條染色體的末端發(fā)現(xiàn)的重復(fù)DNA序列，保護染色體在細胞分裂時不會退化。端粒功能障礙參與多種與年齡相關(guān)的疾病和癌癥。

T3p和TERC之間的序列相似性并非巧合。這些研究人員證實TERC是產(chǎn)生T3p的原材料。鑒于癌癥中的基因活性失去調(diào)節(jié)，癌癥會產(chǎn)生比預(yù)期更多的TERC RNA。這允許與RNA相互作用的特殊蛋白結(jié)合到過量的TERC上并切下它的3'端，從而產(chǎn)生T3p。

一旦從TERC中釋放出來，T3p就會進入細胞的調(diào)節(jié)通路中，并在此過程中建立一個全新的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。比如，在乳腺癌中，T3p與RISC相互作用，其中RISC是一種蛋白復(fù)合物，招募稱為微小RNA（miRNA）的小RNA來抑制基因活性。T3p阻止RISC招募限制促轉(zhuǎn)移基因（metastasis-promoting gene）NUPR1 和PANX2活性的miRNA，從而確保這些基因異?；钴S并促進癌癥持續(xù)進展。

流動的oncRNA

雖然oncRNA是在癌細胞中制造的，但它們不是俘虜。事實上，它們是漂泊者。這些研究人員發(fā)現(xiàn)oncRNA借助于外泌體（exosome）從癌細胞中逃逸出來，其中外泌體是微小囊泡，攜帶著RNA和蛋白等分子載物，以出芽的形式從癌細胞中釋放出來，經(jīng)常在血液中循環(huán)流通。他們能夠從乳腺癌患者的血清中找到T3p和其他的oncRNA。

鑒于已知外來體在細胞之間轉(zhuǎn)移分子載物，oncRNA可能被運送到不產(chǎn)生它們的細胞中，從而促進這些細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，外泌體中的oncRNA也可以作為一種強有力的新型診斷標志物，可在液體活檢中檢測到。

鑒于Goodarzi和他的團隊在除T3p之外還鑒定了200個oncRNA，他們和其他的研究人員將有充分的機會進一步闡明這200個功能仍然是未知的oncRNA的生物學作用。

參考資料：Lisa Fish, Steven Zhang, Johnny X. Yu et al. Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression. Nature Medicine, November 2018, 24(11):1743–1751, doi:10.1038/s41591-018-0230-4.

原標題：Nat Med：重磅！首次發(fā)現(xiàn)孤兒非編碼RNA竟促進癌癥轉(zhuǎn)移，讓癌癥更為致命性