具有競(jìng)爭(zhēng)/拮抗活性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERM））具有比較好的治療效果和治療優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)絕經(jīng)前期乳腺癌。雖然已經(jīng)在雌激素受體α（ER）和共激活因子的動(dòng)態(tài)關(guān)系以及和生長(zhǎng)因子信號(hào)的對(duì)話中研究了這些調(diào)節(jié)劑的作用效果，但是其中的分子基礎(chǔ)仍然不是特別清楚。最近來(lái)自日本東京大學(xué)的研究人員對(duì)SERM的作用機(jī)制進(jìn)行了更深入的探討，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊JCI上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列控制ER和共因子動(dòng)態(tài)性以及SERM功能的調(diào)控機(jī)制，他們還發(fā)現(xiàn)SERM活性發(fā)揮需要Fbxo22的參與。SCF Fbxo22能夠?qū)?lài)氨酸去甲基酶4B（KDM4B）進(jìn)行泛素化，而在發(fā)生泛素化之前KDM4B與結(jié)合了他莫昔芬的ER形成復(fù)合體的，KDM4B的降解能夠從ER復(fù)合體上釋放除類(lèi)固醇受體共激活因子（SRC）。

研究表明敲除Fbxo22會(huì)通過(guò)AF1（transactivation function 1，AF1）導(dǎo)致ER依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄激活，甚至在SERM存在的情況下也會(huì)發(fā)生。研究人員在活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬通過(guò)Fbxo22依賴(lài)性方式從ER復(fù)合體上釋放SRC和KDM4B，并且在幾乎所有ER-SRC結(jié)合的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子上，他莫昔芬誘導(dǎo)SRC的釋放需要Fbxo22的參與。他莫昔芬無(wú)法阻止缺失Fbxo22的ER陽(yáng)性乳腺癌生長(zhǎng)，無(wú)論是在體外還是在體內(nèi)均是如此。

研究人員又進(jìn)一步在臨床樣本中進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中Fbxo22的低水平表達(dá)可以在高風(fēng)險(xiǎn)比的ER陽(yáng)性HER2陰性的乳腺癌中預(yù)測(cè)更差的臨床結(jié)果，并且還獨(dú)立于Ki-67等其他標(biāo)志物。該研究提出根據(jù)腫瘤組織中Fbxo22的水平可以定義一個(gè)新的ER陽(yáng)性乳腺癌亞型，SCF Fbxo22介導(dǎo)的KDM4B降解可以成為下一代SERM的治療靶點(diǎn)。

原始出處：Yoshikazu Johmura, et al. Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI121679.

原標(biāo)題：JCI：日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療藥物分子機(jī)制 為下一代藥物開(kāi)發(fā)提供新靶點(diǎn)