原創(chuàng)： muzhang

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，HCV感染所致的丙型肝炎慢性化率高達(dá)75%～85%，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC），對人類的健康和生命構(gòu)成了極大威脅。丙型肝炎病毒可分成6個基因型，用數(shù)字1-6表示。每個基因型又用英文字母進(jìn)一步細(xì)分為不同的亞型，如1a，1b，2a，2b，3a，3b型等。在我國流行的丙型肝炎病毒主要是1b型，約有56.8%的患者感染1b型丙型肝炎病毒。

針對HCV，吉利德公司創(chuàng)新開發(fā)上市了一款新的化合物分子索非布韋，為HCV的徹底治愈帶了革命性的變化，而且以索非布韋為基礎(chǔ)，將此類藥物不斷的更新?lián)Q代，到目前為止，以索非布韋為吉一代開始，已經(jīng)發(fā)展更新到了吉四代，滿足不同基因型的HCV感染患者的治療。

吉一代到吉四代具體藥物組成和批準(zhǔn)時間如下：

1、吉一代到吉四代涉及的四個化合物作用機(jī)制

HCV 是正鏈 RNA 病毒，基因組由約 9600個核苷酸組成，包括一個5’端非編碼區(qū)即核糖體進(jìn)入序列（IRES）、一個閱讀框（ORF）和一個 3’端非編碼區(qū)。HCV 基因組含 10 個基因組，表達(dá)產(chǎn)生 10 個結(jié)構(gòu)蛋白（核心蛋白、包膜蛋白 E1和 E2、離子通道蛋白 P7）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和NS5B）。圖1顯示的是HCV編碼的相關(guān)蛋白。其中：索非布韋是NS5B聚合酶抑制劑；維帕他韋是NS5A抑制劑；雷迪帕韋是NS5A蛋白抑制；Voxilaprevir是NS3/4A蛋白酶抑制劑。

圖1 HCV編碼的相關(guān)蛋白

2、吉一代到吉四代涉及的四個化合物晶型選擇

吉一代到吉四代涉及到四個藥物，其中索非布韋原料和制劑中都采用的是晶體形式，其他三種藥物在最終制劑中都采用無定形態(tài)的形式，但是比較特殊的是，雷迪帕韋和voxilaprevir在原料藥階段采用的是溶劑合物，這和我們常見的原料藥形式不太一致。

索非布韋

根據(jù)FDA藥品說明書的描述，索非布韋是白色的粉末，37℃條件下，在pH 2–7.7的范圍內(nèi)，溶解度至少為2 mg/mL。從該溶解度來看，索非布韋并不算難溶性藥物，所以制劑中索非布韋采用的是晶體的形式。關(guān)于索非布韋，藥渡出過專門的調(diào)研報告，大家可以查詢。

圖2 索非布韋化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖3 索非布韋晶型

雷迪帕韋

雷迪帕韋在前期藥渡公眾號中有過相關(guān)討論，雷迪帕韋丙酮化合物具有更高的光穩(wěn)定性，因而作為原料藥晶型，可以保證原料藥在儲存和運(yùn)輸?shù)臅r候不被降解。但是最終雷迪帕韋在制劑中的形式為固體分散體，采用噴霧干燥制備固體分散體時，丙酮幾乎被完全除去，避免了溶劑殘留的問題。不同制劑階段采用不同的形式，既提高了原料藥在儲存和運(yùn)輸時的藥物穩(wěn)定性，又滿足了藥物的最終溶出和生物利用度的要求。

圖4雷迪帕韋丙酮合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

維帕他韋

根據(jù)專利US 2015/0361085維帕他韋晶型如圖5，根據(jù)Epclusa在FDA上的說明書的描述，維帕他韋在 pH 5以上時，溶解度較低（Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH5）。因?yàn)槿芙舛容^低的原因，將維帕他韋制備成和共聚維酮的固體分散體，以提高藥物的溶解度。

圖5 維帕他韋化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖6 維帕他韋晶型

voxilaprevir

圖7 voxilaprevir乙酸乙酯合物結(jié)構(gòu)

Voxilaprevir在制劑中采用藥物和高分子材料形成的固體分散體，該藥情況和上述的雷迪帕韋類似，原料藥為乙酸乙酯溶劑合物，目的是為了提高原料藥的穩(wěn)定性，而制備固體分散體的過程中將溶劑去除。

根據(jù)專利US2015/0175625 A1，voxilaprevir一開始有考慮選擇晶型VI，但是該晶型會向晶型VIII發(fā)生轉(zhuǎn)變，而生物利用度會降低50%。該藥最終晶型的選擇策略借鑒了雷迪帕維丙酮合物制備固體分散體的過程。但是voxilaprevir具有很多溶劑合物，包括乙醇合物和乙酸乙酯合物等，但是最終選擇的是乙酸乙酯合物，從專利中表征手段動態(tài)水吸附（DVS）來看，選擇的依據(jù)應(yīng)該是根據(jù)溶劑合物的穩(wěn)定性，特別是在不同濕度條件下的穩(wěn)定性來選擇，而乙酸乙酯合物應(yīng)該是綜合考慮下最穩(wěn)定的晶型。固體分散體的載體為共聚維酮，制備方法采用噴霧干燥的方法，根據(jù)專利中描述，溶劑的選擇考慮了丙酮和二氯甲烷，但是采用丙酮為溶劑時，固體分散體收率更高，所以選擇丙酮更好。與常規(guī)的噴霧干燥不同，干燥氣體使用的是氮?dú)?，目的?yīng)該是為了避免空氣中氧氣對化合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。Voxilaprevir中的乙酸乙酯在干燥的過程中去除，最終的固體分散體只有高分子材料和藥物Voxilaprevir，因此也無溶劑毒性問題。

圖8 voxilaprevir晶型

從本文可以看出，從吉一代到吉四代，以索非布韋為基礎(chǔ)，不斷的引入新的作用機(jī)制藥物分子，在作用機(jī)制和作用效果上不斷的創(chuàng)新以達(dá)到更好的療效。從制劑學(xué)中晶型篩選角度來看，這其中也有很多值得學(xué)習(xí)和借鑒的點(diǎn)。應(yīng)用固體分散體來提高難溶性藥物的溶解度，然后使用溶劑合物，再結(jié)合固體分散體制備技術(shù)，以滿足藥物在不同制劑階段的不同需求，這中間晶型的篩選和轉(zhuǎn)變，可稱為制劑的藝術(shù)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208341s000lbl.pdf

https://mp.weixin.qq.com/s/VcQtD17yUYiyfDIu-VruFw

https://mp.weixin.qq.com/s/2KaEmpyMXH5--znz2Wx4lw

https://mp.weixin.qq.com/s/VSbSRfY22kn3ohaRKQz-rQ