作者：孫穎

我們在《上篇》已介紹1類生物藥臨床審批概況及相應(yīng)藥物的信息，本文主要概述1類生物藥臨床審批概況、1類新藥NDA申請概況及相應(yīng)藥物的信息。

1類生物藥臨床審批概況

1.批準(zhǔn)臨床

2018年11月僅1個中國1類生物藥獲得NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的臨床試驗批件，具體信息如下：

全人源抗PD-L1抗體注射液為 PD-L1 靶向的創(chuàng)新單抗藥物，它可以特異性結(jié)合PD-L1受體，抑制PD-L1/PD-1的相互作用，同時也可競爭性抑制PD-L1/CD80相互作用。該藥由桂林三金、天演藥業(yè)、白帆生物（桂林三金子公司）、寶船生物（桂林三金子公司）共同研發(fā)，于2018年8月向CDE提交了該藥的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），并于2018年11月獲得臨床批件。

目前相同靶點的單抗產(chǎn)品尚未在國內(nèi)上市，靶向PD-L1的中國1類生物藥有15個，具體情況如下：

2.臨床試驗?zāi)驹S可

2018年11月，CDE在官網(wǎng)公示的臨床試驗?zāi)驹S可品種中，共有6個1類治療用生物制品，其中1個為特殊審批品種，具體信息如下：

1.注射用重組人神經(jīng)生長因子

注射用重組人神經(jīng)生長因子由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所和四川自豪時代藥業(yè)有限公司聯(lián)合申報，擬用于治療視神經(jīng)損傷。2017年7月，CDE受理了重組人神經(jīng)生長因子的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），2018年11月默認許可臨床試驗。

2.重組人神經(jīng)生長因子注射液

重組人神經(jīng)生長因子注射液由江蘇中新醫(yī)藥研發(fā)，擬用于治療視神經(jīng)損傷。重組人神經(jīng)生長因子是一種具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細胞生長調(diào)節(jié)因子，對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調(diào)控作用?？捎糜谏窠?jīng)性角膜炎、角膜損傷、青光眼、視神經(jīng)損傷等眼科疾病以及老年癡呆癥、腦梗塞、腦癱、周圍神經(jīng)損傷、糖尿病神經(jīng)病變等中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

2018年1月，CDE受理了的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），2018年11月默認許可臨床試驗。

3.重組人源抗狂犬病毒單抗NM57S/NC08注射液組合制劑

重組人源抗狂犬病毒單抗NM57S/NC08注射液組合制劑由華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司開發(fā)，與狂犬病疫苗聯(lián)用，用于被狂犬或其它狂犬病毒易感動物咬傷、抓傷患者的被動免疫。2018年2月，CDE受理了的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），2018年11月默認許可臨床試驗。

4.AK109注射液

AK-109是康融東方（廣東）醫(yī)藥（中山康方與東瑞制藥成立的投資公司）開發(fā)的一種單克隆抗體，靶向于血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2），擬用于治療胃癌、非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、大腸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、尿道癌、輸尿管癌等惡性腫瘤。2018年3月，CDE受理了的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），2018年11月默認許可臨床試驗。

目前靶向VEGFR2的中國1類新藥（生物藥和化藥）有24個，具體情況如下表：

5.注射用RC88

RC88由榮昌生物制藥開發(fā)，擬用于治療間皮素表達陽性的惡性腫瘤，如間皮瘤、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。2018年6月，CDE受理了的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），2018年11月默認許可臨床試驗。

6.SY-005注射液

SY-005是亞寶藥業(yè)開發(fā)的一種靶向磷脂酶A2的融合蛋白。2018年08月已向CDE提交了新藥臨床試驗（IND）申請，用于治療膿毒癥。2018年11月默認許可臨床試驗。該藥最初是勞森健康研究所開發(fā)的膜聯(lián)蛋白A5，之后亞寶獲得了在中國大陸、臺灣、香港的研發(fā)和市場轉(zhuǎn)化授權(quán)。

1類新藥NDA申請概況

2018年11月，CDE共承辦了4個1類新藥的NDA申請，其中2個為特殊審批，依達拉奉右旋莰醇為復(fù)方制劑，其單藥右旋莰醇的NDA也獲得承辦，具體信息如下表：

1.甘露寡糖二酸

甘露寡糖二酸（GV-971）是從海洋植物中提取的寡糖類新藥，該藥具有靶向Aβ的獨特分子機制，能通過多環(huán)節(jié)改善癡呆癥狀，阻斷或延緩疾病進展，擬用于治療輕中度阿爾茨海默病。該藥由中國海洋大學(xué)和中國科學(xué)院上海藥物研究所共同研發(fā)，后來授權(quán)給上海綠谷制藥有限公司。

研發(fā)里程碑

2018年10月16日，綠谷制藥已向CDE提交GV-971的上市申請，并計劃開展全球臨床試驗，并于2018年11月獲得受理。

2016年12月，GV-971膠囊（150mg/300mg/450mg）在中國男性健康志愿者中的單劑量、雙盲、隨機、三周期、三交叉設(shè)計、安慰劑對照生物利用度臨床I期研究（CTR20160723、CRC-C1503、NCT02986529）在中國開始。

2014年4月，GV-971治療輕、中度阿爾茨海默病有效性和安全性的36周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照Ⅲ期臨床試驗（CTR20140274、NCT02293915、971-III）在中國完成首例受試者入組。據(jù)公司公告該研究于2018年7月完成，臨床結(jié)果同步公開。

2011年9月，一項隨機、平行分配、安慰劑對照臨床II期研究（NCT01453569）在中國啟動，以評估此藥（600 mg， 900 mg）對中重度阿爾茨海默患者的安全性及有效性。

2005年9月，CDE受理該藥由中國海洋大學(xué)遞交的臨床試驗申請（化藥1.2類）。

臨床結(jié)果

2018年7月GV-971的臨床三期試驗結(jié)果公布。此項在中國進行的隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究，旨在評估GV-971治療輕、中度阿爾茨海默癥患者（簡易智力狀態(tài)檢查量表評分為11-26）的有效性和安全性。臨床研究期間，患者口服藥物450毫克/次，每日兩次。主要療效終點指標(biāo)為用藥36周后阿爾茨海默癥評定量表認知部分的變化情況。結(jié)果顯示，GV-971在認知功能改善的主要療效指標(biāo)上達到預(yù)期，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。不良事件發(fā)生率與安慰劑非常相似，特別是未發(fā)現(xiàn)抗體藥物常出現(xiàn)的淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常的毒副作用。據(jù)負責(zé)臨床試驗的醫(yī)生介紹，部分病人從不識字恢復(fù)到識字、寫字，效果相當(dāng)明顯。2018年10月，在第11屆CTAD會議上GV-971更為詳細的數(shù)據(jù)公開，顯示GV-971在主要終點阿爾茨海默病評定量表-認知分量表（ADAS-Cog12）表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（p＜0.0001）。在36周時，GV-971與安慰劑在ADAS-Cog12評分方面的平均差異為2.54。

參考

1. 攻克阿爾茨海默癥邁出關(guān)鍵一步 國產(chǎn)新藥完成臨床3期試驗，綠谷，2018/07/17。

2. Novel Drug Treatment Shows ImprovedCognition in a Phase 3 Clinical Trial in Persons with Mild-to-ModerateAlzheimer's Disease in China, PR Newswire, 2018/10.

目前靶向APP的中國1類新藥有3個，具體情況如下表：

2.苯磺酸瑞馬唑侖

苯磺酸瑞馬唑侖擬用于麻醉誘導(dǎo)和靜脈全身麻醉的維持鎮(zhèn)靜和診斷或治療性操作時病人的鎮(zhèn)靜，在日本已經(jīng)完成臨床三期試驗，計劃于2018年向PMDA提交上市申請；在中國人福醫(yī)藥正在研發(fā)此藥并已向CDE提交NDA。此外在中國研發(fā)的同類藥物有江蘇恒瑞的甲苯磺酸瑞馬唑侖（1類新藥）。

該化合物最初由CeNeS Pharmaceuticals（研發(fā)代碼CNS-7056）研發(fā)，2008年，該公司被PAION收購。該藥在中國的研發(fā)權(quán)利授權(quán)給宜昌人福藥業(yè)（人福醫(yī)藥子公司），韓國地區(qū)研發(fā)權(quán)利授權(quán)給Hana Pharm，加拿大的研發(fā)權(quán)利授權(quán)給PENDOPHARM，俄羅斯，土耳其，中東和北非的研發(fā)權(quán)利授權(quán)給R-Pharma。

研發(fā)里程碑

2018年11月，在中國提交的NDA獲得CDE受理。

2018年9月，計劃啟動在擇期手術(shù)中評價注射用苯磺酸瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的有效性和安全性的II期臨床試驗（CTR20181376）。

2018年4月，注射用苯磺酸瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡診療有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照III期臨床試驗（CTR20180510）在中國完成首例受試者入組，并且在中國的試驗于2018年7月完成。

2017年5月，注射用苯磺酸瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡檢查鎮(zhèn)靜的耐受性、有效性和安全性的兩中心、開放、劑量遞增臨床II期試驗（CTR20170378）在中國完成首例受試者入組。

2015年10月，注射用苯磺酸瑞馬唑侖在健康志愿者中的單次給藥安全性及藥代動力學(xué)/藥效學(xué)臨床I期研究（CTR20150721）在中國完成首例受試者入組。

2014年5月，宜昌人福藥業(yè)向CDE提交臨床試驗申請（化藥1類），2015年6月17日獲得臨床試驗批件。

目前靶向GABAAR的中國1類新藥有9個，具體情況如下表：

3.依達拉奉右旋莰醇

南京先聲東元研發(fā)的復(fù)方依達拉奉是由依達拉奉與(+)-2-莰醇(4:1)組成復(fù)方注射液，能夠清除腦卒中后自由基（OH、NO及ONOO-離子），抑制炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS）表達，阻斷自由基與炎性互生循環(huán)，發(fā)揮多機制協(xié)同作用。經(jīng)過大量研究證實，復(fù)方依達拉奉較依達拉奉療效提高38％、劑量降至1/10、治療時間窗延長一倍療效顯著、安全性高，是用于腦卒中的新機制新藥。

研發(fā)里程碑

2018年11月，在中國提交的NDA獲得受理。

2015年5月，復(fù)方依達拉奉注射液治療急性缺血性卒中III期臨床試驗——多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照研究（CTR20150245、NCT02430350、SIM-23-02）在中國完成首例受試者入組。

2016年11月，復(fù)方依達拉奉注射液在中國健康志愿者體內(nèi)的單次、多次給藥以及與單方依達拉奉注射液比較的藥代動力學(xué)研究（CTR20160802、SIM-23-B01）已在中國進行。

2013年9月，復(fù)方依達拉奉注射液治療急性缺血性卒中Ⅱ期臨床試驗——多中心、隨機、雙盲、多劑量平行對照研究（CTR20130329、NCT01929096、SIM-23-01）在中國完成首例受試者入組。