貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單抗。VEGF是血管生成過程中重要的信號分子，在多種腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中過度表達(dá)。貝伐珠單抗通過阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制制PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK信號通路的傳導(dǎo)，阻斷腫瘤新生血管的生成和血液供應(yīng)，進(jìn)而“餓死”腫瘤，

貝伐珠單抗是全球首個可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物，自2004年2月26日首次獲得FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以來，目前已拓展到結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、 宮頸癌、 乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤適應(yīng)癥。鑒于阻斷血管生成這一“萬金油”般的作用機(jī)制，貝伐珠單抗癥在歐美市場可以說已經(jīng)成為多種腫瘤治療的基礎(chǔ)用藥，并且通常會與化療、靶向藥物、免疫療法聯(lián)用，提高患者的臨床獲益。

作為全球熱銷TOP10藥物排行榜的常客，羅氏Avastin在2017年的全球銷售收入約68.08億美元，其中中國市場約1億美元。2018年前3個季度全球銷售額51.08億瑞士法郎。

羅氏Avastin全球銷售額

2017年9月14日，美國FDA批準(zhǔn)了貝伐珠單抗的第一個生物類似物。Amgen/Allergan公司的Mvasi（bevacizumab-awwb）獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非小細(xì)胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、腦瘤、宮頸癌等。Mvasi是也是FDA批準(zhǔn)的第一個治療腫瘤的生物類似物。不過由于Amgen和羅氏之間的專利糾還沒有完全解決，Mvasi在美國市場的定價和上市時間都尚未確定。

貝伐珠單抗在中國的專利保護(hù)2018年到期，目前國內(nèi)尚無貝伐珠單抗類似物上市，但是參與開發(fā)對于這樣一個超級重磅品種的廠家日益增多。比如今年的1月25日，安科生物與江蘇奧賽康簽訂《技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同書》，以5000萬元獲得后者的重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液的臨床批件及相關(guān)技術(shù)，加入貝伐珠單抗類似物的研發(fā)大隊。

本文對中國（含港澳臺）的貝伐珠單抗類似物開發(fā)情況做一介紹。

1. 領(lǐng)跑者

國內(nèi)目前僅有齊魯制藥一家提交貝伐珠單抗生物類似物（代號QL1101 ）上市申請，稱得上該品種的領(lǐng)跑者。實際上，從醫(yī)院倫理批準(zhǔn)時間（2016/12/6）、臨床試驗登記時間（2016/12/21）、第1例患者入組時間上看，齊魯都略晚于信達(dá)，但是在試驗推進(jìn)上，齊魯實現(xiàn)反超，在2018年8月率先提交上市申請（CXSS1800017），成為國內(nèi)第一家申報上市貝伐珠單抗類似物的企業(yè)，并獲得了優(yōu)先審評資格。

在III期臨床的適應(yīng)癥上，齊魯跟國內(nèi)多數(shù)企業(yè)一樣選擇了非鱗狀NSCLC的適應(yīng)癥。

2. 第一梯隊

目前國內(nèi)進(jìn)展到III期階段的貝伐珠單抗類似物共有11個。信達(dá)生物12月13日剛剛宣布IBI305的兩項臨床研究到達(dá)主要終點，其中就包括一項對比IBI305相對于貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑的療效及安全性的III期研究。預(yù)計信達(dá)生物很快會提交IBI305的上市申請。東曜藥業(yè)今年5月16日在第9屆亞洲生物仿制藥年會上發(fā)布過TAB008與原研頭對頭的I期臨床試驗結(jié)果，顯示二者的藥物動力學(xué)和安全性指標(biāo)達(dá)到高度相似。

此外，天廣實、百奧泰、復(fù)宏漢霖、恒瑞醫(yī)藥也屬于貝伐珠單抗生物類似物開發(fā)的第一梯隊，已經(jīng)啟動臨床試驗招募。其中百奧泰登記的是國際多中心臨床試驗，復(fù)宏漢霖則差異化選擇了結(jié)直腸癌的適應(yīng)癥。

國內(nèi)處于III期階段的貝伐珠單抗類似物

注：百奧泰為國際多中心III期試驗，中國預(yù)計入組380人

生物類似物的臨床開發(fā)不像化學(xué)仿制藥一般只要進(jìn)行BE試驗，除了要在健康受試者中進(jìn)行I期的PK、安全性、耐受性和免疫原性等方面的頭對頭比對研究，還要挑選一個適應(yīng)癥開展III期的療效和安全性頭對頭比對研究。按照生物類似物的適應(yīng)癥外推規(guī)則，如果一個適應(yīng)癥的III期臨床療效與原研一致，則可以此外推批準(zhǔn)該類似物的原研藥在國內(nèi)獲批的其他適應(yīng)癥（注：能夠互相外推的適應(yīng)癥需要是相似的藥物作用機(jī)制）。從這一點來說，選擇非鱗狀NSCLC和結(jié)直腸癌有企業(yè)自己的策略考慮在里面。

3. 第二梯隊

在此將處于I期臨床、申報臨床、臨床前階段的項目統(tǒng)統(tǒng)歸為第2梯隊，共有14家。部分文章報道會將先聲藥業(yè)、思坦維、泰康生物的VEGF單抗項目歸為生物類似物，實際上是屬于創(chuàng)新藥。神州細(xì)胞、康岱生物的VEGF單抗項目由于信息的局限性，目前尚無法歸類。

國內(nèi)貝伐珠單抗類似物第2梯隊玩家

4. 結(jié)語

貝伐珠單抗原研藥在2010年進(jìn)入中國，2015年獲批了非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥，但受制于價格因素，目前在龐大中國市場的銷售收入大約是15億元，覆蓋患者數(shù)量有限。好消息是，2017年國家醫(yī)保談判使得貝伐珠單抗的價格明顯下調(diào)，從每瓶（100mg/4ml）5210元降為1998元，大大提高了可及性。隨著生物類似物的接近和陸續(xù)上市，中國腫瘤患者在貝伐珠單抗這一藥物上的支付壓力將會進(jìn)一步減輕。