Imbruvica（億珂，伊布替尼）最初出現(xiàn)時，有人曾把它稱作是“慢性淋巴性白血病（CLL）領(lǐng)域的格列衛(wèi)”，也有人親昵地叫它“上帝的禮物”。

這款改變了血液癌癥治療的重磅藥物，背后有著太多不可思議的數(shù)字，對于許多患者來說，它能帶來接近90%的緩解率；從1期臨床到最終獲批，它只用了不到5年的時間；在首次獲批的短短14個月內(nèi)，它總共斬獲了FDA的四項適應(yīng)癥批準(zhǔn)。2017年，億珂獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。一年后，它又成為了17款被納入國家基本醫(yī)療保險的抗腫瘤藥之一。

值得一提的是，這款突破性的新藥，與藥明康德子公司合全藥業(yè)有著不解之緣。早在2009年，合全藥業(yè)就開始生產(chǎn)伊布替尼膠囊的臨床1期用藥，并一直支持這款新藥從臨床試驗到獲批上市的歷程。截止目前，億珂已在全球90多個國家獲批，合全藥業(yè)也已為其累計生產(chǎn)了80多噸原料藥及中間體。

我們很高興看到合全藥業(yè)能夠協(xié)助這款改變血液癌癥治療的新藥來到全球患者身邊。在今天的這篇文章中，我們也將介紹這顆殺死血液腫瘤的子彈，其背后跌宕起伏的研發(fā)歷程。

初識BTK

1952年，華盛頓沃爾特里德陸軍醫(yī)院的兒科醫(yī)生Ogden Bruton發(fā)現(xiàn)了一種名為“先天性無丙種球蛋白血癥”的疾病。通過蛋白質(zhì)電泳技術(shù)，Bruton醫(yī)生很快就發(fā)現(xiàn)了這些患者都缺乏血清球蛋白。現(xiàn)在，這一原發(fā)性免疫缺陷被稱為X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）。

▲Ogden Bruton醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了第一例XLA（圖片來源：Federal Government [Public domain], via Wikimedia Commons）

但直到40年后，XLA的遺傳基礎(chǔ)才被揭示。在XLA患者體內(nèi)，B細(xì)胞中的一種酪氨酸激酶缺乏表達，導(dǎo)致骨髓中的前體B細(xì)胞不能發(fā)育為成熟B細(xì)胞并進入外周血，進而導(dǎo)致XLA患者體內(nèi)所有同種型的血清免疫球蛋白都明顯減少或缺失。1993年，兩個實驗室獨立解碼了這種酪氨酸激酶的基因序列，這才將疾病和基因突變聯(lián)系到了一塊兒。

為了紀(jì)念發(fā)現(xiàn)第一例XLA的Bruton醫(yī)生，人們以他的姓氏命名了這款酪氨酸激酶（即BTK）。此后，科學(xué)家們在更多XLA患者的突變分析中檢測到了超過800種各式各樣的BTK基因異常。這些突破性的發(fā)現(xiàn)，可謂是了解原發(fā)性免疫缺陷遺傳基礎(chǔ)的里程碑。從那時起，人們開始關(guān)注BTK在B細(xì)胞發(fā)育和功能中的多種作用。

BTK的更多功能

在隨后的幾年里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，BTK不僅參與了XLA的發(fā)病，還在許多生物學(xué)過程中都扮演了重要角色：BTK可以傳導(dǎo)，分化和放大細(xì)胞各種表面分子與其微環(huán)境通信的信號，同時還可以反過來激活許多主要的下游信號傳導(dǎo)途徑。

其中，BTK在B細(xì)胞受體（BCR）信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用引起了人們的注意。BCR的信號傳導(dǎo)不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答信號，還在B細(xì)胞的發(fā)育中起到基礎(chǔ)作用。通過抗原誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)相互作用以及信號分子的募集，BTK會被激活并響應(yīng)BCR信號，從而導(dǎo)致B細(xì)胞存活，增殖，分化和產(chǎn)生抗體等過程。顯然，一旦BTK缺失，BCR信號就不足以誘導(dǎo)B細(xì)胞的分化。BTK突變也會造成BCR信號傳導(dǎo)反應(yīng)異常。

▲BTK在B細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的多種作用（圖片來源：參考資料[1]）

有趣的是，如果B細(xì)胞中的BTK過表達，也會引起問題，尤其是炎癥和自身免疫疾病。此外，BTK在造血系統(tǒng)的大多數(shù)其他細(xì)胞中也都有表達。有研究報道BTK在血小板，巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞的發(fā)育中也發(fā)揮了一定的作用。另一些研究人員指出，BTK參與了一些B細(xì)胞進程，也有可能帶來B細(xì)胞惡性腫瘤。

不合常理的新藥

由于BTK缺陷主要影響B(tài)細(xì)胞，BTK也自然成為了自身免疫性疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點。很多公司開始針對BTK的分子結(jié)構(gòu)和功能來設(shè)計具有激酶選擇性的抑制劑。其中也包括由“科學(xué)狂人”J. Craig Venter博士創(chuàng)立的一家名為Celera的公司。

▲Craig Venter博士創(chuàng)立的Celera公司在新藥研發(fā)領(lǐng)域涉足不深，卻孕育了一款傳奇性的分子（圖片來源：[CC BY 2.5 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons）

在世紀(jì)之交的2000年，Celera公司一度因與美國國立衛(wèi)生研究院同時完成人類基因組草圖而聲名大噪。但不久后Venter博士辭職離開，公司也轉(zhuǎn)而進行新藥研發(fā)。然而，其大部分嘗試都沒有成功。隨著公司戰(zhàn)略目標(biāo)的再次轉(zhuǎn)移，很多臨床前分子也在2006年被轉(zhuǎn)賣給其他公司，但這段藥物研發(fā)領(lǐng)域的短暫涉足，卻孕育了一款極具潛力，靶向BTK的小分子。

有趣的是，這款小分子最初并非作為藥物，而是以“工具化合物”的角色被開發(fā)的，它可以與BTK共價結(jié)合。由于共價藥物可與人體內(nèi)蛋白非選擇性、不可逆、永久結(jié)合，一旦脫靶結(jié)合到正常的人體蛋白上，可能引起嚴(yán)重的毒副作用，這種潛在風(fēng)險使共價藥物一度成為藥物研發(fā)的禁忌。因此，Celera公司只是把這款分子當(dāng)作是工具，協(xié)助BTK抑制劑的篩選。

雖然這款“工具化合物”在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病中表現(xiàn)出了一定的成藥潛力，但Celera最終還是沒有堅持開發(fā)這款小分子。但在2006年，一家名為Pharmacyclics的公司，卻決定以600萬美元，將這款分子以及其他一些候選藥物購入囊中。

同年，美國FDA無情地拒絕了Pharmacyclics主打藥物的上市申請。一時之間，這家公司陷入了深深的危機。沒有人能想到，這款從Celera斬獲的小分子，不僅使公司起死回生，更開啟了一段傳奇……

從免疫疾病到血液癌癥

在Pharmacyclics，這款小分子被命名為PCI-32765（后被稱為ibrutinib）。和先前的一些研究所發(fā)現(xiàn)的一樣，科學(xué)家們證實這款BTK共價抑制劑能夠以劑量依賴的方式，顯著抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

有意思的是，Pharmacyclics公司當(dāng)時的首席執(zhí)行官Richard Miller博士并沒有繼續(xù)關(guān)注PCI-32765在自身免疫疾病中的表現(xiàn)，而是意識到了它在B細(xì)胞癌癥中的無限潛力。作為一名血液腫瘤的專家，他非常了解，在癌變的B細(xì)胞上，BTK蛋白正處于過度活躍的狀態(tài)。一款共價抑制劑，或許正是我們所需要的。

▲Richard Miller博士的敏銳和勇氣將PCI-32765推進至臨床階段（圖片來源：Corvus Pharmaceuticals）

在狗的自發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤中，Richard博士和他的團隊首次證實了PCI-32765的體內(nèi)活性。然而，這種活性表現(xiàn)并不突出，他們所獲得的臨床前數(shù)據(jù)，并不是壓倒性的積極結(jié)果。這值得花數(shù)百萬美元來進行臨床驗證嗎？況且，由于這款小分子的共價結(jié)合作用，很多研發(fā)人員仍然持否定態(tài)度。

促使Richard博士下定決心繼續(xù)推進研究的，是他的醫(yī)者仁心。很多患者正在死亡的邊緣，亟需更有效的治療，他不愿意因為對共價機制風(fēng)險的不確定擔(dān)憂，而讓這些患者再無止境地等下去。

突破性療法的誕生

2009年，以ibrutinib之名，PCI-32765的1期臨床試驗啟動了。第二年，Pharmacyclics公司在美國血液學(xué)會（ASH）年會上報告了幾項1b/2期試驗中，ibrutinib用于各種B細(xì)胞惡性腫瘤的概念驗證數(shù)據(jù)。臨床初期的積極數(shù)據(jù)引起了業(yè)界的廣泛興趣。不久后，楊森制藥也宣布與Pharmacyclics進行合作，共同研發(fā)這款新藥。

▲Ibrutinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PCI-32765.svg: Ed (Edgar181)derivative work: Furfur [Public domain], via Wikimedia Commons）

Ibrutinib也沒有令研究人員失望。在一項國際多中心的單臂2期試驗PCYC-1104研究中，接受ibrutinib治療的111名患者療效顯著，總體緩解率為65.8%，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月！

基于這項試驗的出色數(shù)據(jù)，ibrutinib獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。2013年6月末，Pharmacyclics公司向美國FDA遞交了新藥申請，11月18日，僅僅四個多月后就獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，單藥用于套細(xì)胞淋巴瘤！這距離首次進行臨床試驗也才不到5年。Ibrutinib也有了更為大家熟知的名字——Imbruvica。

同時，Imbruvica在慢性淋巴性白血病中也表現(xiàn)出了驚人的療效。2013年12月，在140名慢性淋巴性白血病患者中開展的臨床試驗顯示，Imbruvica單藥治療后，曾接受過其他治療和首次接受治療的患者中，分別有88%和86%出現(xiàn)緩解。這是一個激動人心的結(jié)果！對于這些患者而言，這款全新的藥物意味著他們可以脫離對化療的依賴。

更長久的隨訪研究表明，Imbruvica單藥治療既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病患者，總體緩解率高達89%，中位無進展生存期長達52個月，總體生存期達到57%。

隨后的兩年內(nèi)，憑借多項臨床試驗的成功，Imbruvica又快速在FDA獲批包括慢性淋巴性白血病和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia）在內(nèi)的多項適應(yīng)癥。截至目前，已拓展至邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和慢性移植物抗宿主?。╟GVHD），共有6項適應(yīng)癥。

2017年6月，Imbruvica（億珂）獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。距離其在FDA首次獲批只間隔了4年。今年10月，億珂被納入國家基本醫(yī)療保險目錄新藥名單。11月，億珂獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)擴大適應(yīng)癥，用于華氏巨球蛋白血癥的治療。隨著此次獲批，億珂成為國內(nèi)首個也是目前唯一獲批用于治療該疾病的靶向口服藥物。

后記

自20世紀(jì)末找到導(dǎo)致XLA的BTK基因突變以來，科學(xué)家們不但快速確定了BTK在B細(xì)胞發(fā)育和功能相關(guān)的多個重要信號通路中的關(guān)鍵作用，更是在過去十多年間帶來了BTK靶向藥物的上市。

隨著這些令人興奮的進展，Imbruvica成為了轉(zhuǎn)化研究的典范。隨著這款重磅新藥在全球90多個國家的獲批，許多B細(xì)胞惡性腫瘤患者的生活迎來了巨大改善。這需要科學(xué)家敢于挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的洞見和勇氣，也離不開轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的攜手努力。我們期待業(yè)界能從成功案例中不斷汲取經(jīng)驗，帶來更多造?；颊叩膭?chuàng)新藥物。

參考資料：

[1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

[2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved December 7, 2018, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/

[3] 打造一“鍵”封喉的共價抗癌藥——專訪北大深圳研究生院潘崢?gòu)氩┦? Retrieved December 7, 2018, from https://www.wuximediaglobal.com

[4] Pharmacyclics. Retrieved December 7, from https://www.pharmacyclics.com/home/who-we-are/history

[5] John C. Byrd, et al., (2013). Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1215637

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[7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved December 7, 2018, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html

[8] New Drug Application (NDA): 205552. Retrieved December 7, from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205552

[9] 西安楊森. Retrieved December 7, from https://www.xian-janssen.com.cn/