骨髓細胞（myeloid cell）是免疫系統(tǒng)中的一個重要的組成部分。癌性腫瘤誘導骨髓細胞將它們感知為身體中的受損部分；這些腫瘤實際上讓骨髓細胞起著有助于它們生長和轉(zhuǎn)移（擴散）的作用。在一項新的研究中，來自美國拉什大學醫(yī)學中心和加州大學圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的治療方法能夠破壞在實驗室小鼠中對骨髓細胞的招募和它們發(fā)揮的異常功能。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity”。論文通訊作者為拉什大學醫(yī)學中心內(nèi)科學系教授Vineet Gupta博士和加州大學圣地亞哥分校穆爾斯癌癥中心的Judith Varner博士。論文第一作者為Gupta實驗室的博士后研究員Samia Khan博士、加州大學圣地亞哥分校穆爾斯癌癥中心的Michael Schmid博士和Megan Kaneda博士。

圖片來自Nature Communications, doi:10.1038/s41467-018-07387-4。

骨髓細胞是一種白細胞，可殺死細菌和癌癥等入侵者。Gupta說，“在癌癥中，骨髓細胞促進腫瘤生長并抑制T細胞的活性。”Rush醫(yī)學院內(nèi)科學系教授和研究與創(chuàng)新副主席Vineet Gupta博士說。

癌癥招募有害的骨髓細胞，同時抑制有益的骨髓細胞

總體而言，Gupta的研究著重關(guān)注整合素，即一類調(diào)節(jié)多種生物過程的細胞受體。在這項新的研究中，這些研究人員研究了整合素CD11b，它存在于骨髓細胞表面上，通常有助于骨髓細胞遷移和抵抗疾病。他們發(fā)現(xiàn)CD11b促進骨髓細胞發(fā)育成一種稱為M1巨噬細胞的細胞亞型，M1巨噬細胞的功能是抑制腫瘤生長。然而，腫瘤通常抑制CD11b活性，導致骨髓細胞發(fā)育成一種不同類型的細胞亞型，即M2巨噬細胞。M2巨噬細胞實際上抵御在對抗疾病中起著至關(guān)重要作用的T細胞，而且它們還分泌生長因子并促進新血管產(chǎn)生，從而允許癌癥生長和轉(zhuǎn)移。

Gupta說，在之前的研究中，開發(fā)用于激活T細胞的藥物“在控制腫瘤生長方面非常有效”，但是這種稱為免疫療法的方法并沒有成為一種通用的癌癥治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)CD11b在調(diào)節(jié)骨髓細胞中起著至關(guān)重要作用

在這項新的研究中，這些研究人員探究了在癌癥存在的情況下，對CD11b的活性進行修飾如何影響骨髓細胞的行為，以及這是否可以用作一種治療癌癥的新策略。通過使用在Gupta實驗室發(fā)現(xiàn)的一種在體內(nèi)激活CD11b的小分子，即Leukadherin-1（LA-1），他們開發(fā)出一種能夠增強CD11b功能的藥物來促進骨髓細胞發(fā)育成抵抗疾病的M1型巨噬細胞，從而有助于在腫瘤部位產(chǎn)生一個T細胞能夠進入并攻擊癌癥的微環(huán)境。

這項新的研究使用了兩種經(jīng)過基因修飾的小鼠。一組實驗是在缺乏CD11b的小鼠中開展的。與野生型（正常的）小鼠中的腫瘤相比，移植瘤在這些缺乏CD11b的小鼠中生長得更大，這就表明CD11b抑制腫瘤生長。

通過進一步探究了這種差異出現(xiàn)的原因，這些研究人員發(fā)現(xiàn)CD11b在調(diào)節(jié)骨髓細胞發(fā)育為M1或M2巨噬細胞中起著關(guān)鍵作用。在缺乏CD11b的情形下，腫瘤中的大多數(shù)骨髓細胞發(fā)育為M2巨噬細胞，從而有助于腫瘤生長和擴散。

提高CD11b活性有助于減少腫瘤生長

在另一項實驗中，這些研究人員使用LA-1將CD11b活性提高到它在野生型（正常）小鼠中的正常水平以上，并發(fā)現(xiàn)這種增加導致接受治療的小鼠中的腫瘤生長顯著降低。隨后，為了確保這種藥理干預(yù)直接歸因于LA-1對CD11b的影響，他們培育出一種發(fā)生“點突變”（一種基因突變導致CD11b蛋白序列中的單個氨基酸殘基發(fā)生變化）的小鼠，并在這些經(jīng)過基因修飾的小鼠中創(chuàng)造了一種讓CD11b一直保持活性(在通常情況下并非如此)的情況。

Gupta說，“在這些發(fā)生點突變的小鼠中，CD11b活性的增強類似于接受LA-1給藥的正常小鼠體內(nèi)CD11b活性的增強。所獲得的研究結(jié)果是一樣的。”在這兩種情況下，腫瘤急劇縮小，這就表明CD11b活化是癌癥免疫治療的新靶點。

在這項新的研究中，LA-1表現(xiàn)出了很大的希望，不過Gupta說，將基于這種分子的治療用于患者體內(nèi)將需要數(shù)年的時間。這些研究結(jié)果是非常鼓舞人心的，并將繼續(xù)激勵這些研究人員將這種新方法轉(zhuǎn)化為針對患者的治療方法。