作者：劉sir

新藥的研發(fā)過程主要有苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化先導(dǎo)化合物、候選化合物的臨床評價等一系列的過程。但在藥物研發(fā)中經(jīng)常會遇見先導(dǎo)化合物的成藥性差、藥物代謝動力學(xué)特性不佳等情況，為進一步提高其成藥學(xué)，需對先導(dǎo)化合物做進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。氰基具有較強的吸電子性能，且其空間體積小，可深入到靶標(biāo)蛋白與氨基酸殘基通過氫鍵、π-π鍵等方式相互作用，從而顯著的增強化合物的生物活性。除此之外，氰基還可提高化合物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性，因此，氰基的引入已成為先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的重要手段之一。

1、通過改變藥物的溶解性

百時美施貴寶在研發(fā)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑時發(fā)現(xiàn)，衍生物1對法尼基轉(zhuǎn)移酶具有一定的抑制活性(IC50=60nmol/L)，但是該衍生物的水溶性差，藥代動力學(xué)滿足不了臨床需求，在此基礎(chǔ)上將溴原子用氰基取代后，衍生物2的生物活性提高了44倍(BMS-214662, IC50=1.35 nmol/L)，且水溶性亦提高了近10倍。通過對該衍生物與法尼基轉(zhuǎn)移酶晶體復(fù)合物模式圖研究表明，該衍生物主要是通過π-π鍵與蛋白質(zhì)相互作用而展現(xiàn)出生物活性。

2、通過降低藥物的堿性

氰基具有較強的吸電子性能，所以將其引入到小分子藥物中則有可能降低藥物的堿性。學(xué)者在研究磺胺類藥物時發(fā)現(xiàn)，酸堿性對衍生物的抗菌活性具有較大影響，抗菌活性隨著pKa值的降低而升高，比如在其苯環(huán)的4-位引入氰基，衍生物3的抗菌活性最高(MIC=1.0 µmol/L)，相較于在4-甲氧基、4-氯及4-乙?；热〈锒云鋚Ka值分別降低了2、1.2及0.16。

3、通過增強與靶標(biāo)蛋白的親和力

在對小分子藥物進行研發(fā)時，引入氰基可顯著的提高小分子與靶標(biāo)蛋白的親和力，它們主要可以通過氫鍵、共價鍵、偶極或π-π鍵相互作用。

如早期研發(fā)的以喹唑啉為母核的EGFR抑制劑8，研究發(fā)現(xiàn)，該衍生物可以通過水分子與Thr830形成氫鍵而相互作用，研究者為了進一步提高該衍生物對EGFR的抑制活性，引入能與Thr830直接通過氫鍵作用的氰基，從而增加該衍生物的生物活性。

又如組織蛋白酶K抑制劑能有效的預(yù)防骨質(zhì)疏松，研究發(fā)現(xiàn)，衍生物10對組織蛋白酶K具有較強的抑制活性(IC50<1 nmol/L)，分子對接試驗表明，該衍生物的N-甲基哌嗪環(huán)可有效的與組織蛋白酶K的S3口袋周圍的Asp61和Tyr67通過π-π鍵相互作用，而芳香雜環(huán)上的氰基可深入到組織蛋白酶K的內(nèi)部，并與Cys25形成作用力較強的共價鍵，增加了該衍生物對組織蛋白酶K的抑制活性，在此基礎(chǔ)上也保證了對組織蛋白酶L和組織蛋白酶S的弱抑制活性，提高化合物的選擇性。

再如葛蘭素史克研發(fā)用于治療炎癥和哮喘的藥物西洛司特11，對其作用機理研究發(fā)現(xiàn)，該衍生物主要是由于氰基可與磷酸二酯酶4的氨基酸殘基M347和L393通過偶極相互作用而表現(xiàn)出的藥效活性。

4、提高藥物代謝穩(wěn)定性

基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計理念，當(dāng)藥物分子展現(xiàn)出較強的生物活性后，研發(fā)工作者的首要任務(wù)是將其開發(fā)成藥代動力學(xué)性質(zhì)開發(fā)成能滿足臨床需要，而計算機輔助藥物設(shè)計及Lipinski規(guī)則表明了引入氰基可有效降低衍生物的脂溶性，同時由于氰基的強吸電子性，在一定程度上可有效的提高藥物的Ⅱ相代謝穩(wěn)定性。比如在酚羥基類胰島素受體拮抗劑的鄰位引入氰基，能有效的減少該類衍生物與葡萄糖醛酸的結(jié)合，從而顯著的降低該類衍生物的代謝速率，比如將該類衍生物的氯原子用氰基取代后，衍生物的代謝清除率降低了4倍，從而增加該衍生物的代謝穩(wěn)定性，延長了衍生物在體內(nèi)的時間。

5、延長作用時間

根據(jù)生物電子等排原理將衍生物14的氯原子用氰基替換后，得到衍生物15，其對逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性提高了1.5倍，且脂溶性降低了1倍，同時亦增強了脂溶性配體作用(lipophilic ligand efficiency, LLE)。在衍生物15的基礎(chǔ)上，再引入一個氰基得到衍生物16，相較于衍生物14而言，化合物16的脂溶性降低了2個單位，同時在人類肝線粒體中的半衰期從7.5min提升到了73min，提高了近10倍，且脂溶性配體作用從2.2提高到了4.92。

小 結(jié)

氰基因其空間位阻小且對電子具有較強的吸引力，增加其周圍電子云密度，從而在較大程度上致使化學(xué)鍵的極化，進而可一定程度上增強衍生物的生物活性。對氰基進行深入的了解及調(diào)研，可在后續(xù)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中起到巨大的作用。

參考資料

1. Role of drug metabolism in drug discovery and development. Med Res Re.

2. Application of nitrile in drug design.J Med Chem.

3. Lessons learned from marketed and investigational prodrugs.J Med Chem.