在97%的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者中，一種名為TDP-43的蛋白的致病類型會(huì)在大腦中聚集和積累。這種蛋白的積累同時(shí)出現(xiàn)很多阿茲海默?。?0%）、慢性創(chuàng)傷性腦?。?0%）和額顳葉失智癥（45%）患者中。如果TDP-43的異常聚集是這些疾病發(fā)生的重要步驟，那么我們能否找出防止這些有毒聚集物產(chǎn)生的方法呢？

美國(guó)匹茲堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法，使用寡核苷酸，他們能夠防止TDP-43在神經(jīng)元中的聚集和積累。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Neuron》雜志上。

首先，研究人員試圖在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中重現(xiàn)TDP-43聚集的過(guò)程，他們發(fā)現(xiàn)使用光脈沖可以讓這種蛋白聚集成為有細(xì)胞毒性的小團(tuán)。而這種聚集只在TDP-43沒有和特定RNA序列結(jié)合時(shí)才會(huì)發(fā)生。然后，根據(jù)這一自然現(xiàn)象，研究人員開發(fā)出一種寡核苷酸，它是一段RNA序列，可以與TDP-43結(jié)合。在細(xì)胞培養(yǎng)模型中，這種寡核苷酸可以防止TDP-43的聚集和神經(jīng)元的死亡。

▲這一研究的圖示（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

“絕大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病患者并沒有攜帶特異性基因變異，”這項(xiàng)研究的通訊作者，匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）大腦研究院的神經(jīng)生物學(xué)教授Christopher Donnelly博士說(shuō)：“因此我們選擇了靶向幾乎在所有患者體內(nèi)都出現(xiàn)的蛋白聚集，而不是只在某些患者亞群中出現(xiàn)的基因變異，這是一種前所未有的策略。”

這項(xiàng)研究中開發(fā)的寡核苷酸療法有可潛力幫助很多神經(jīng)退行性疾病患者。因?yàn)?ldquo;TDP-43蛋白聚集的癥狀出現(xiàn)在所有這些疾病中，”研究的第一作者Jacob Mann先生說(shuō)：“我們還不知道它為什么會(huì)發(fā)生，但是如果能夠靶向這一節(jié)點(diǎn)并且中止蛋白聚集過(guò)程，我們認(rèn)為這可以幫助很多人。”

參考資料：

[1] Fighting ALS, dementia and more by trapping toxic brain proteins. Retrieved March 2, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/fighting-als-dementia-and-more-by-trapping-toxic-brain-proteins

[2] Researchers 'bait' pathological proteins underlying many neurodegenerative disorders. Retrieved March 2, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/uop-rp022019.php

[3] Mann et al., 2019. RNA Binding Antagonizes Neurotoxic Phase Transitions of TDP-43. Neuron, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.01.048.