根據(jù) St. Jude兒童研究醫(yī)院的研究者們?cè)谧罱摹禢ature Medicine》雜志上發(fā)表的文章，對(duì)青少年患者進(jìn)行全面的臨床基因組檢測(cè)，包括全基因組測(cè)序，能夠幫助研究人員識(shí)別驅(qū)動(dòng)最常見(jiàn)的兒童黑色素瘤的單個(gè)基因突變。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在這項(xiàng)研究中篩查出的spitzoid黑色素瘤的年輕人中有33％在同一基因MAP3K8中攜帶了新的突變，包括重排。在測(cè)試的近500名成人黑素瘤患者中，1.5％也發(fā)現(xiàn)了類似的突變。 （Spitzoid黑色素瘤發(fā)生在兒童和成人，但它是最常見(jiàn)的兒科黑色素瘤）

（圖片來(lái)源：Seth Dixon / St. Jude Children's Research Hospital）

研究人員還報(bào)告了MAP3K8突變患者可能成為精準(zhǔn)藥物候選者的證據(jù)。本研究中的初始患者對(duì)精確藥物的短期反應(yīng)，該藥物針對(duì)由突變的MAP3K8解除調(diào)節(jié)的基因。

“這項(xiàng)研究表明，全基因組和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序可以揭示使用基因組的流行商業(yè)篩選測(cè)試所遺漏的驅(qū)動(dòng)突變，”作者說(shuō)道： “這些新發(fā)現(xiàn)的改變，包括基因融合，有可能影響治療。”

今年美國(guó)將診斷出大約96,480例黑色素瘤，其中1％至2％發(fā)生在兒童和青少年中。 Spitzoid黑色素瘤的范圍很廣，從緩慢生長(zhǎng)的痣到侵襲性腫瘤。然而，在大約50％的病例中，驅(qū)動(dòng)腫瘤的突變是未知的。這些結(jié)果表明MAP3K8是兒科spitzoid黑色素瘤中最常見(jiàn)的突變基因。

來(lái)自初始患者的遺傳物質(zhì)的測(cè)序和分析揭示了遺傳物質(zhì)的改變，包括基因CDKN2A / B的缺失和基因TERT中的突變，已知其為spitzoid黑素瘤提供燃料。但這個(gè)故事并不完整。

“激酶基因融合通常作為spitzoid黑色素瘤的起始驅(qū)動(dòng)因素，腫瘤沒(méi)有攜帶以前與黑素瘤相關(guān)的激酶突變。”作者說(shuō)道：“擁有全基因組和全轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)至關(guān)重要，它幫助我們識(shí)別基因重排并確定新的融合基因被翻譯成功能性蛋白質(zhì)。”

已知MAP3K8調(diào)節(jié)MEK，MEK是促進(jìn)細(xì)胞分裂并在其他癌癥中失調(diào)的基因?？茖W(xué)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)了先前發(fā)表的研究，該研究表明MAP3K8可能在黑素瘤中發(fā)揮作用。

該研究結(jié)果推進(jìn)了患者用trametinib進(jìn)行治療，trametinib是一種抑制MEK蛋白的精確藥物。在對(duì)MEK抑制劑的初始陽(yáng)性反應(yīng)后，當(dāng)它明顯停止工作并且患者出現(xiàn)副作用時(shí)停止治療。

當(dāng)另一個(gè)新的MAP3K8突變?cè)诘诙€(gè)患有spitzoid黑色素瘤的St. Jude患者中被發(fā)現(xiàn)時(shí)，研究人員將他們的分析擴(kuò)展到包括來(lái)自49名患者的spitzoid腫瘤。篩查發(fā)現(xiàn)33％的患者攜帶MAP3K8突變。研究小組預(yù)測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)的不同MAP3K8突變都會(huì)導(dǎo)致MAP3K8過(guò)度活躍并繼續(xù)激活MEK。

研究人員指出，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)trametinib和其他精確藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的必要性，這些藥物針對(duì)本研究中發(fā)現(xiàn)的改變。 有證據(jù)表明患者對(duì)藥物產(chǎn)生了耐藥性。（生物谷Bioon.com）

資訊出處：Genomic testing of a single patient reveals a gene commonly mutated in pediatric melanoma

原始出處： Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0373-y , https://www.nature.com/articles/s41591-019-0373-y