腫瘤病人放化療耐受是導(dǎo)致腫瘤病人復(fù)發(fā)和死亡的重要原因。放化療殺滅腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制之一是腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡中研究最多的死亡方式。但狡猾的腫瘤細(xì)胞會(huì)想方設(shè)法逃逸細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生放化療耐受。讓腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生其它形式的細(xì)胞死亡亦或是克服放化療耐受的一種途徑。

越來越多研究表明程序性細(xì)胞死亡還包括其它類型，如自噬、程序性細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡等。其中細(xì)胞焦亡（pyroptosis由pyro-和-ptosis 希臘語詞根組成）被認(rèn)為是細(xì)胞在受到炎癥感染等病理性損傷后發(fā)生的程序性細(xì)胞死亡，通常伴隨炎癥因子的活化，Gasdermin家族蛋白是介導(dǎo)介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白。目前細(xì)胞焦亡在腫瘤細(xì)胞中的作用和相關(guān)機(jī)制還不清楚。

食管鱗癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，晚期病人手術(shù)療效不理想。放化療仍是目前中晚期病人的主要治療方法。暨南大學(xué)張灝教授課題組在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以誘導(dǎo)食管癌的細(xì)胞焦亡。盡管目前二甲雙胍抗腫瘤的研究較多，但其抗腫瘤的直接作用機(jī)制尚不明確。

課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起食管癌細(xì)胞焦亡的機(jī)制是通過上調(diào)非編碼RNA中的microRNA-497，microRNA-497在很多情況下是一個(gè)抑癌分子，microRNA-497可以抑制腳手架癌基因蛋白（scafford oncogenic protein）PELP1。PELP1最早被定義為共轉(zhuǎn)錄激活因子，也參與調(diào)控乳腺癌等腫瘤耐藥。

課題組應(yīng)用臨床標(biāo)本和生物信息分析證明PELP1在食管癌晚期病人表達(dá)升高并和復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過microRNA-497/PELP1信號(hào)通路調(diào)控gasdermin-D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。放化療耐受是目前腫瘤臨床和研究的難題，二甲雙胍這一殺滅腫瘤的新方式為克服放化療耐受提供新的干預(yù)策略。通過二甲雙胍或其它藥物誘導(dǎo)和調(diào)控這一靶點(diǎn)和信號(hào)通路有望為治療放化療耐藥提供新的方案。

Metformin Induces Human Esophageal Carcinoma Cell Pyroptosis by Targeting the miR-497/PELP1 Axis.

Wang L， Li K， Lin X， Yao Z， Wang S， Xiong X， Ning Z， Wang J， Xu X， Jiang Y， Liu D， Chen Y， Zhang D， Zhang H.

Cancer Lett. 2019 Feb 13. pii： S0304-3835(19)30086-2.

原標(biāo)題：二甲雙胍誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡為克服腫瘤放化療耐受提供新策略